脑胶质瘤酰胺质子转移成像的应用进展

郭定波，曾国飞，杨 华，李雪娇，欧芳元

（重庆市中医院放射科，重庆 400012）

胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤，采用标准治疗方案后其无进展生存率或总生存率仍很低［1］。准确无创的术前诊断、分级及疗效评估等，对指导临床决策、改善预后具有重要价值。既往研究探讨了MRI 灌注参数及ADC 值预测胶质瘤预后的价值，但相关结果尚有争议［2-3］。酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）成像是一种新型的无创性分子MRI 技术，可定量检测组织中的内源性蛋白和多肽，显示更多有价值的肿瘤微环境信息。此外，APT 成像还可有效评估胶质瘤的关键肿瘤标志物，从而预测患者的预后［4］。笔者主要对APT 成像的基本原理及其在脑胶质瘤中的临床应用价值综述如下。

1 APT 成像的基本原理

APT 是一种特殊的化学交换饱和转移成像，其利用内源性可移动蛋白或多肽中的饱和酰胺质子与自由水的氢质子进行交换，采集的自由水信号下降从而产生图像对比度。Zhou 等［5］通过施加不同频率脉冲获得相应曲线，即Z-光谱，在+3.5×10-6处施加射频脉冲，引起该处的水信号衰减，证明APT 效应的存在。APT 加权（APT-weighted，APTW）成像的评估通常以Z-光谱峰两侧±3.5×10-6处非对称磁化转移率（asymmetrical magnetization transfer rate，MTRasym）的差值来计算，即肿瘤中蛋白含量较高导致可交换性酰胺质子增加，APT 信号随之增高［6］。然而，其他因素也会影响APT 信号的振幅，包括核欧沃豪斯效应、细胞内pH 值、水纵向弛豫时间和图像采集方法（如饱和射频脉冲的持续时间和幅度）等。

2 脑胶质瘤的术前诊断及分级

APT 成像可有效区分肿瘤成分，胶质瘤的实质和囊变区呈高信号，坏死和水肿区呈低信号，部分瘤周水肿区呈略高信号［7］。胶质瘤的对比强化是因血-脑脊液屏障被破坏，而不是反映肿瘤新生血管，故根据强化程度区分低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG）和高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）不可靠。胶质瘤级别与有丝分裂及细胞密度有关，肿瘤细胞异常增殖、代谢活跃，蛋白含量增多及酰胺质子浓度增加，导致APT 信号随之增高。近年来，研究表明，HGG的APT 信号强度明显高于LGG［8-10］，其中一篇Meta分析显示，APT 成像鉴别LGG 和HGG 的合并敏感度及特异度分别为88%、91%［10］，表明APT 信号增高可作为胶质瘤分级的新的影像学标志物。一项关于弥漫性胶质瘤的研究发现，Ⅱ级胶质瘤平均APT 信号强度值为（2.1±0.4）%、Ⅲ级为（3.2±0.9）%、Ⅳ级为（4.1±1.0）%，且APT 强度在Ⅱ和Ⅲ级、Ⅲ和Ⅳ级、Ⅱ和Ⅳ级间差异均有统计学意义，表明APT 成像可能会准确量化并预测胶质瘤的组织病理学分级［9］。另外，Zou 等［11］认为，体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI 可反映肿瘤新生血管情况，APT 和IVIM 结合有助于胶质瘤的分级，在单参数下，相对APTW（rAPTW）诊断效果最好，AUC 为0.957，APTW 为0.935；rAPTW、真性扩散系数（true diffusion coefficient，D）和灌注分数（perfusion fraction，f）联合诊断效果最好，AUC 为0.986。Zhang等［12］发现在 儿童患者中，HGG 的APT 值显著高 于LGG，APT 区分LGG 和HGG 的AUC 为0.86，显著高于定量T1WI（0.69）和T2WI（0.68），说明APT 诊断儿童胶质瘤比T1WI 和T2WI 更有价值。另外，Zhang等［12］还发现，用于鉴别儿童LGG 和HGG 的APT 相关指标值明显低于成人患者，这可能是因为儿童和成人患者的潜在病理不同，有待进一步研究。

3 脑胶质瘤的鉴别诊断

胶质瘤主要表现为神经功能障碍，与其他肿瘤或非肿瘤性病变的临床表现和影像特征相似，如淋巴瘤、转移瘤或脑炎等，这些疾病的临床症状和影像特征常有重叠。术前缺乏明确诊断会导致非必要的侵入性手术，因此有必要将胶质瘤与其他脑部病变区分开来。

3.1 原发性神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）PCNSL 和HGG 的MRI征象相似，均表现为具有瘤周水肿的强化病变。定量APT 成像分析表明，PCNSL 强化区域病灶的APTW最小强度值（APTWmin）明显高于HGG，而APTW 最大强度值（APTWmax）、肿瘤核内APTW 信号的异质性（APTWmax-min=APTWmax-APTWmin）和化学交换饱和转移成像总信号强度值明显低于HGG；ROC曲线分析显示，肿瘤APTWmax-min 区分PCNSL 和HGG 具有最高的AUC 和准确率（94.1%）；另外，PCNSL 瘤周水肿区APTW 值为（1.66±0.61）%，明显低于HGG 的（2.45±0.83）%［13］。由此可知，PCNSL 上的APTW 高信号比HGG 的更均匀，APTW 信号的异质性在PCNSL 和HGG 鉴别中准确率最高。

3.2 单发脑转移瘤 既往研究显示，DWI 和灌注成像在鉴别胶质母细胞瘤和单发脑转移瘤方面作用有限［14］。Yu 等［15］研究发现，单发脑转移瘤APT 成像的多参数值均低于脑胶质瘤，当APTWmin＜1.21%时，诊断单发脑转移瘤的敏感度、特异度和准确率分别为84.4%、86.1%和85.2%。Kamimura 等［16］研究发现，脑胶质瘤中心强化区域的平均信号强度最高，而脑转移瘤中心强化区域与瘤周脑组织之间的APT 信号差异无统计学意义，表明两者鉴别诊断的关键在于肿瘤中心强化区域的APT 信号强度，而非瘤周组织。另外，一项放射组学的研究发现，APT 成像在原发性胶质瘤与转移瘤鉴别中的AUC 值为0.836，表明APT 成像可准确区分原发性脑胶质瘤和脑转移 瘤［17］。

4 脑胶质瘤关键的肿瘤标志物检测

研究表明，胶质瘤的治疗效果及预后与其分子亚型和某些蛋白质的表达有关［18］。基于组织学表型并不能充分预测高度可变的临床行为［19］，因此，特定的分子特征有可能减少偏倚，改善诊断和预后。APT成像在分子水平上对肿瘤识别和表征方面显示出独特作用。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变可能是LGG 多亚型发展的关键驱动因素，也是脑胶质瘤重要的预后分子标志物［20］。IDH 突变导致α-酮戊二酸转化为d-2-羟基戊二酸，同时消耗烟酰胺腺苷二核苷酸氢磷酸，这会损害对抗氧化的防御机制。在APT 成像下，IDH 野生型胶质瘤表现为散在的斑点状或斑片状不均匀高信号肿块，而IDH突变型胶质瘤表现为均匀的等或低信号，使APT 成像成为一种有效且省时的检查方式［6］。与低级别或IDH 突变型胶质瘤相比，高级别或IDH 野生型胶质瘤的APT 信号强度显著升高，这可能是因为其细胞中蛋白和多肽含量更丰富，增殖和侵袭性更强［21］。同样，Han 等［22］研究表明，APT 图像的放射组学特征与Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的IDH1突变状态有关，利用纹理分析和机器学习模型可有效预测IDH1突变状态。肿瘤中蛋白含量较高引起的可交换性酰胺质子的增加导致APT 信号增强，而APT 高信号是HGG 不良预后的重要预测因子［8］。因此，术前APT 成像是预测HGG患者预后和IDH 突变状态有价值的影像学标志物。

Ki-67 指数是另一个判断胶质瘤预后的重要生物标志物，可反映肿瘤细胞增殖和恶性程度。Ki-67指数随胶质瘤细胞密度的增加而增大，患者预后随之越差［23］。有研究认为Ki-67 指数作为预后指标可能优于组织学分级［24］。因此，术前评估Ki-67 指数水平对胶质瘤的个体化治疗非常有必要。Su 等［25］发现，高级别胶质瘤的增加与Ki-67 指数及胶质瘤级别呈正相关。Bai 等［26］还发现，胶质瘤的Ki-67 指数与APTW 信号强度的相关性高于与ADC值或CBF 值的相关性。一项Meta 分析结果也显示，APT 信号强度与Ki-67 指数之间存在中度相关［10］。APT 成像及其相关参数显示出其对Ki-67 指数水平具有良好的预测价值，为其可能作为脑胶质瘤的非侵袭性生物标志物的概念提供了支持，这对胶质瘤患者的临床治疗策略有重要意义。

5 脑胶质瘤的治疗反应

胶质瘤治疗后放射效应和肿瘤进展大多发生在术后2 年［27］，两者均表现为强化病变、瘤周水肿、占位效应和囊性坏死，常规MRI 和CT 增强扫描难以准确鉴别。治疗后放射效应与肿瘤进展的治疗和预后有很大不同，肿瘤进展需进一步采取有效治疗方法。Ma 等［28］关于脑胶质瘤放化疗后可疑肿瘤进展的APT 成像研究显示，肿瘤复发者表现为明显高信号，假性进展者呈等或稍高信号。与MRS 相比，APT 在区分肿瘤进展和治疗相关改变方面显示出更高的准确性，还发现复发性胶质瘤的APT 信号高于治疗相关改变［8］。另外，联合使用APT 和动态磁敏感灌注成像可提高鉴别复发胶质瘤和治疗相关效应的诊断性能［29］。APT 成像能检测到相对脑血容量增加和对比增强区域之外的肿瘤侵犯，这或许会提高治疗后成像检测早期肿瘤进展的敏感性［30］。因此，APT 成像有可能间接量化细胞增殖和识别肿瘤最活跃的部位，为胶质瘤患者的再定向活检和局部治疗提供更准确的靶点。

6 总结与展望

脑肿瘤APT 成像的应用价值已在活检的基础上得到验证，且APT 成像已在神经退行性疾病、卒中及精神病学研究中显示出重要前景［31］。但临床上APT成像仍面临着技术难题，包括MRI 硬件限制、复杂的对比机制、B0不均匀伪影和脂质伪影等。有研究提出，脑肿瘤APT 成像可使用B1=2 μT 和总饱和时间0.8～2.0 s，后行B0场的校正和不对称分析［32］，以尽可能优化APT 成像采集方案。脑肿瘤内蛋白含量的差异被认为是APT 成像信号的主要来源，但同时APT信号强度也会受到其他因素的干扰。如某些发生囊变的胶质瘤中囊性成分富含蛋白质，其APT 信号较高，但与恶性程度无关。另外，多形性胶质母细胞瘤常发生出血坏死，血液中含有丰富的蛋白质，也表现为APT 高信号。因此，在进行脑肿瘤APT 信号分析时，应注意结合其他MRI 序列鉴别信号升高的原因。

综上所述，APT 成像有可能成为脑胶质瘤术前诊断、分级、术后评估、预后检测的有效生物影像标志物，可显著地反映胶质瘤的生物学行为。未来研究可集中在APT 成像整合其他多模态MRI 数据，该方法有可能成为改进胶质瘤患者临床治疗的基本诊断工具，同时也有望成为放射组学和机器学习等新兴大规模数据集的高通量分析方法［33］，使胶质瘤的综合诊断成为可能，这也将是加强临床常规胶质瘤管理的关键。