朴红心：慢性乙型肝炎抗病毒药物的研究动态

本刊记者:陈词

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朴红心：医学博士、主任医师、延边大学附属医院(延边医院)临床药物试验机构办公室主任。2002年曾到美国南加州大学肝病研究中心研修。主要研究流行出血热、病毒性肝炎、病毒感染性传染病、小儿传染病的诊治方面。研究课题“lge及其介导I型超敏反应在乙型肝炎发病机制中的作用”获得2004年吉林省医学科技二等奖，多年来在各种医学刊物上发表20余篇论文，获得《吉林省科技进步三等奖》及《吉林省卫生技术科技二等奖》。

记者问：慢性乙肝病毒感染的现状如何？

朴红心教授：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个重大的全球健康问题。它可导致进行性肝纤维化，肝硬化，终末期肝病，并显著增加肝细胞癌的风险。

我国作为全球慢性乙型肝炎存量患者最多的国家，慢性乙型肝炎及其终末期肝病的诊治任重道远。截至2020年，我国急性乙肝发病率为4.6/10万，慢性乙肝发病率为54.5/10万。此外还有数据显示我国急性乙肝发病率逐年下降，慢性乙肝发病率有上升趋势。

记者问：目前乙肝抗病毒药物在临床的应用情况如何？

朴红心教授：众所周知抗病毒治疗是乙肝最基础、最根本的治疗方法，但是目前来看乙肝抗病毒药物在临床应用中的情况不容乐观。

一方面是因为确诊率低。据统计在所有HBV感染者中，预计只有10%的感染者得到明确诊断，符合治疗条件的个体中也只有5%的患者接受了抗病毒治疗。

另一方面是因为患者对抗病毒药物的认识不足，接受率低。

最后是因为临床医生没有正视抗病毒药物的作用，使用率低。

在各种原因的相互作用之下导致我国九成以上的慢性乙肝病毒感染者没有接受抗病毒治疗。还有相当一部分人，由于年龄的限制，身体素质的原因，一直在等待合适的抗病毒药物而耽误了病情，最终进展为肝硬化和肝癌。

记者问：现有的乙肝抗病毒药物有哪些？存在哪些局限性呢？

朴红心教授：在过去的二十年中，慢性乙型肝炎（CHB）的治疗取得了实质性进展。目前有九种已经批准的治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物，包括两种干扰素 (IFN) 制剂——常规和聚乙二醇化干扰素 (PegIFN)，以及七种 NA（核苷类似物）：拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯 (TDF)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐 (TAF) 和贝西福韦酯（仅在韩国）。

γ干扰素：①γ干扰素的研究多在国外，它在中国的治疗有效率并不理想；②HBV病毒存在多种基因型，不同基因型对γ-干扰素的应答率不同；③副作用明显；④不适用于肝功能失代偿的患者。

核苷类似物：①需要长期用药，容易产生耐药性；②停药后复发率高。

记者问：乙肝抗病毒药物下一步的研究方向是什么呢？

朴红心教授：①通过大量临床试验，来验证联合用药的可行性和长期安全性。

虽然现有的资料不能显示联合治疗的优点，但不同作用机制的药物联合应用仍然是今后的研究重点。通过不同药物联合应用，序贯或者是交替治疗，既可以延长应答时间，也可以避免因长期应用同一种药物导致病毒基因突变而产生耐药性。

②从HBV病毒的生命周期入手，研发更为高效、准确的抗病毒药物。

cccDNA的清除是慢性乙肝是否被治愈的最为直接的检测指标，但是目前现有的抗病毒药物并不能完全清除cccDNA。因此HBsAg的清除即功能性清除，是目前最佳的治疗终点。

功能性治愈定义为持续的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失或基于HBsAg检测下限0.05 IU/mL的血清转化，它标志着慢性乙型肝炎的持久免疫学控制，是当前国内外指南推荐的抗病毒治疗理想终点。

HBV生命周期的每一步都是抑制HBV复制和降低HBV感染的潜在治疗靶点。随着对HBV复制周期的深入了解，多种靶向药物正处于研发阶段。

记者问：目前慢性乙型肝炎抗病毒药物的研究进展情况如何？

朴红心教授：当前抗病毒药物的作用靶点主要针对HBV生命周期和宿主免疫系统的多个环节。截至2021年5月，乙型肝炎基金会网站公布了67种新药信息，其中26种已经进入Ⅱ期或Ⅲ期临床研究阶段。

治愈HBV的新药包括直接靶向病毒生命周期的药物或间接调节宿主因子/宿主免疫反应的药物。

HBV 的复制依赖于病毒聚合酶，因此它是抗病毒治疗的明显靶点。

一、直接抗病毒药物

1、病毒进入抑制剂：布利维肽：①本质：n -乙酰化脂肽；②作用机制：干扰HBV进入肝细胞；③分子路径：布利维肽竞争性地与NTCP结合（通过与病毒前s1基序竞争NTCP结合位点，来阻断HBV的新生感染）；④目前进展：主要应用于HBV/HDV合并感染。

2、衣壳抑制剂：NVR 3-778 JNJ-6379；①本质：化合物，又称作“核心蛋白变构调节剂(CpAMs）”；②作用机制：阻断HBV pgRNA包装和逆转录的过程。