羟考酮复合布托啡诺静脉自控镇痛对剖宫产术后宫缩痛的影响*

高 莹，周进军△，张 军

（1.湖北省鄂州市妇幼保健院，湖北 鄂州 436000； 2.湖北省妇幼保健院，湖北 武汉 430070）

剖宫产术后疼痛主要源于手术切口痛和子宫收缩引起的宫缩痛，产生于术后48 h 内［1］。手术创伤及术后疼痛均会诱发机体炎性应激反应，抑制机体免疫系统［2］。术后良好的镇痛不仅有利于产妇早期活动，还有助于抑制炎性细胞因子释放，对于术后快速康复有重要意义［3］。目前，静脉自控镇痛（PCIA）与硬膜外镇痛是剖宫产术后2种主要的镇痛方式，虽然后者有较好的镇痛效果，但风险较大且管理困难，故前者成为剖宫产后的镇痛主流方式［4］。布托啡诺是目前临床常用剖宫产术后镇痛药，其良好的镇痛效果及安全性已得到证实，但对宫缩痛等内脏痛的镇痛效果欠佳，且存在明显的过度镇静、导致嗜睡等缺点［5］。羟考酮属新型阿片类药物，通过激动中枢神经系统及内脏平滑肌的μ 和κ 受体而发挥强效镇痛作用，特别是在抑制内脏痛方面有独特优势［6］。本研究中探讨了羟考酮联合布托啡诺对剖宫产术后宫缩痛的镇痛效果，并探讨其对炎性细胞因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：单胎妊娠；孕周≥37 周；美国麻醉医师协会（ASA）麻醉分级为Ⅰ～Ⅱ级；无镇静镇痛药物过敏史。本研究经医院医学伦理委员会批准，孕妇及其家属均签署知情同意书。

排除标准：严重肝肾功能不全；严重产科并发症；有药物滥用或依赖史；慢性疼痛病史；伴严重精神疾病；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取鄂州市妇幼保健院2019 年7 月至2020 年6 月收治的择期行剖宫产的产妇200 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各100 例。两组产妇一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组产妇一般资料比较（n=100）Tab.1 Comparison of the parturients′ general data between the two groups（n=100）

1.2 方法

产妇入手术室后，常规吸氧，监测心电图、血压和脉搏血氧饱和度，建立外周静脉通路，予乳酸钠林格注射液（华仁药业股份有限公司，国药准字H20055062，规格1 000 mL∶乳酸钠3.10 g，氯化钠6.00 g，氯化钠0.30 g，氯化钙0.20 g）10 mL/（kg·h）静脉滴注。取左侧卧位，于L3～4椎间隙进行垂直正中穿刺，经蛛网膜下腔注入盐酸罗哌卡因注射液（河北一品制药股份有限公司，国药准字H20113463，规格为每支10 mL∶75 mg）15 mg，拔除腰麻针，向头端置入硬膜外导管3 cm，固定导管，让产妇平卧，并将使手术床左倾15～30°。麻醉平面调整在T6～8水平，根据手术情况追加盐酸利多卡因注射液（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021071，规格为每支20 mL∶0.4 g），并通过调整输液速度或使用血管活性药物维持血流动力学稳定。

术后镇痛：胎儿娩出后，观察组产妇予盐酸羟考酮注射液（英国Rafa Laboratories Ltd，进口药品注册证号H20130314，规格为每支1 mL∶10 mg）0.1 mg/ kg 静脉注射，对照组产妇予酒石酸布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454，规格为每支1 mL∶1 mg）0.02 mg/ kg 静脉注射。关腹时，均使用PCIA，镇痛配方观察组为布托啡诺0.1 mg/ kg + 羟考酮0.25 mg/ kg + 格拉司琼9 mg，对照组为布托啡诺0.15 mg/kg+格拉司琼9 mg，均采用0.9%氯化钠注射液稀释至100 mL，背景剂量为每次2 mL，患者自控镇痛剂量为每次1 mL，锁定时间为15 min。

1.3 观察指标

镇痛效果，记录产妇术后4，8，16，24，48 h 时切口痛及宫缩痛视觉模拟评分（VAS），VAS 评分范围为0～10 分，评分越高表明疼痛越严重；术后恢复情况，记录产妇下肢恢复活动时间、排尿恢复时间、肛门排气时间、初乳时间（从胎儿娩出起至产妇首次有奶胀感所经历的时间）及48 h 内总哺乳次数；炎性细胞因子水平，于术前及术后24 h，采用酶联免疫吸附法检测产妇外周血白细胞介素6（IL - 6）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；T 淋巴细胞亚群，于术前及术后24 h 采用流式细胞仪检测外周血CD3+，CD4+，CD8+水平，并计算CD4+/ CD8+。记录产妇术后头晕、嗜睡、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；重复测量数据采用方差分析，两两比较采用SNK 法；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表7。

表2 两组产妇术后切口痛VAS评分比较（±s，分，n=100）Tab.2 Comparison of VAS score of postoperative incision pain between the two groups（±s，point，n=100）

表2 两组产妇术后切口痛VAS评分比较（±s，分，n=100）Tab.2 Comparison of VAS score of postoperative incision pain between the two groups（±s，point，n=100）

组别观察组对照组t 值P 值4 h 2.28±0.51 2.45±0.58 2.201 0.029 8 h 2.47±0.32 2.82±0.29 8.105 0.000 16 h 5.23±0.47 5.42±0.52 2.711 0.007 24 h 4.96±0.42 5.16±0.45 3.249 0.001 48 h 2.21±0.26 2.29±0.31 1.340 0.182

表7 两组产妇术后不良反应发生情况比较［例（%），n=100］Tab.7 Comparison of incidence of postoperative adverse reac⁃tions between the two groups［case（%），n=100］

3 讨论

剖宫产术后疼痛极不利于产妇术后恢复，可引发系列不良反应［7］。术后早期宫缩痛是诱发慢性疼痛的危险因素，若不及时有效处理可能引起术后长期的慢性疼痛［8］。宫缩痛的产生主要与子宫收缩而导致的局部血管组织缺血缺氧有关，此外，子宫肌肉内部神经末梢由于受压而导致子宫下段及会阴扩张也是宫缩痛产生的重要因素。术后应用低剂量羟考酮能减少剖宫产产妇术后吗啡的用量［9］。NIE 等［10］的研究表明，剖宫产术后应用盐酸羟考酮注射液PCIA 能有效抑制术后疼痛。本研究结果显示，采用羟考酮联合布托啡诺PCIA 进行剖宫产术后镇痛效果显著。

表3 两组产妇术后宫缩痛VAS评分比较（±s，分，n=100）Tab.3 Comparison of VAS score of postoperative uterine con⁃traction pain between the two groups（±s，point，n=100）

表3 两组产妇术后宫缩痛VAS评分比较（±s，分，n=100）Tab.3 Comparison of VAS score of postoperative uterine con⁃traction pain between the two groups（±s，point，n=100）

组别观察组对照组t 值P 值4 h 2.38±0.47 2.52±0.42 2.221 0.028 8 h 2.54±0.43 2.69±0.45 2.410 0.017 16 h 5.12±0.41 5.35±0.38 4.114 0.000 24 h 4.47±0.38 4.86±0.41 6.977 0.000 48 h 2.26±0.51 2.39±0.46 1.893 0.060

表4 两组产妇术后恢复情况比较（±s，n=100）Tab.4 Comparison of postoperative recovery between the two groups（±s，n=100）

表4 两组产妇术后恢复情况比较（±s，n=100）Tab.4 Comparison of postoperative recovery between the two groups（±s，n=100）

组别观察组对照组t 值P 值下肢恢复活动时间（h）3.58±1.17 3.36±1.05 2.036 0.043膀胱恢复排尿时间（h）25.12±3.72 23.29±3.55 3.559 0.001首次肛门排气时间（h）32.65±5.74 34.47±6.13 2.167 0.031初乳时间（h）45.21±4.54 51.57±7.87 7.000 0.000 48 h内总哺乳次数（次）14.21±4.25 12.64±4.13 2.649 0.009

表5 两组产妇炎性因子水平比较（X±s，ng/mL，n=100）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（X±s，ng/mL，n=100）

表6 两组产妇T淋巴细胞亚群水平比较（±s，%，n=100）Tab.6 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=100）

表6 两组产妇T淋巴细胞亚群水平比较（±s，%，n=100）Tab.6 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=100）

组别观察组对照组t 值P 值CD3+术前66.21±5.36 67.41±4.68 1.686 0.093术后24 h 64.12±3.89*62.74±4.12*2.435 0.016 CD4+术前34.54±3.57 35.12±3.62 1.141 0.255术后24 h 33.12±3.11*32.24±3.06*2.017 0.045 CD4+ /CD8+术前1.43±0.36 1.44±0.42 0.181 0.557术后24 h 1.41±0.32 1.31±0.33 2.175 0.031

布托啡诺为剖宫产术后镇痛的常用药物，镇痛作用确切，但对于宫缩痛抑制作用有限，临床常需联合其他辅助药物以加强其用于剖宫产术后的镇痛效果［11］。研究表明，κ 受体尤其是κ2b受体可对内脏痛调控发挥重要作用［12-13］，羟考酮能通过激动κ 受体特别是κ2b受体对子宫收缩导致的内脏痛产生有效抑制作用。此外，羟考酮还可通过介导G 蛋白功能，激活钾离子通道，抑制电压依赖性钙离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而发挥良好的内脏痛抑制作用，起效快，且作用持久［14］。布托啡诺与盐酸羟考酮的镇痛效能比为1∶5［15］，故本研究中对照组镇痛泵配方采用布托啡诺0.15 mg/kg，而观察组的镇痛配方采用羟考酮0.25 mg/kg+布托啡诺0.1 mg/kg。本研究结果显示，观察组产妇术后4，8，16，24 h 时切口痛VAS 评分与宫缩痛VAS 评分均低于对照组，且下肢恢复活动时间、恢复排尿时间以、肛门排气时间、初乳时间均缩短，表明羟考酮联合布托啡诺PCIA对切口痛及宫缩痛均有较好镇痛效果，从而促进术后早期恢复。李晶等［16］也发现，羟考酮0.4 mg/ kg 静脉输注对抑制剖宫产术后疼痛有明显效果，能有效缩短初乳时间及肛门排气时间，提高产妇满意度。本研究还发现，羟考酮复合布托啡诺PCIA的安全性较好，不会增加不良反应，除可能与羟考酮本身不良反应较其他阿片类药物少有关外［17］，还可能与本研究中药物剂量较小有关。

剖宫产手术创伤及术后疼痛可诱发炎性应激反应，造成炎性因子大量释放，引发炎性反应［18］，进而刺激前列腺素E2、P物质、缓激肽等内源性化学物质产生，从而加剧疼痛反应［19］。IL-1β 等促炎性因子在触发疼痛信号产生痛觉敏化和疼痛的过程中发挥着重要作用，不仅能上调炎性组织的神经生长因子来诱发痛觉过敏反应，还可直接作用于伤害感受器，使传入神经产生动作电位，并介导痛觉过敏［20］。本研究中，两组产妇术后的IL - 6，IL - 1β，TNF - α 水平均明显高于对照组，但观察组各炎性因子水平均低于对照组，提示羟考酮联合布托啡诺PCIA能有效抑制剖宫产术后炎性应激反应。手术创伤和术后明显疼痛不仅能诱发机体炎性反应，还会对机体免疫功能产生抑制作用，严重影响术后恢复［21］。而术后良好的镇痛有助于抑制炎性细胞因子的释放，减轻炎性反应，从而保护免疫功能和利于术后恢复［22］。本研究中，两组产妇术后外周血CD3+和CD4+水平均低于术前，但观察组的产妇CD3+和CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，表明羟考酮复合布托啡诺PCIA 能减轻术后免疫抑制，但具体机制尚未明确，需进一步深入研究。

综上所述，羟考酮复合布托啡诺PCIA 用于剖宫产术后镇痛，可明显减轻切口痛及宫缩痛，且能有效下调炎性因子水平，减轻术后的免疫抑制。