非布司他与别嘌醇治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的疗效及安全性比较

苏晓娟 李芳 宋颖 袁颖

随着生活水平的提高及检测手段的进步，高尿酸血症(HUA)的发生率呈逐年增高趋势，已成为继高血压、高血糖、高血脂之后的“第四高”。有研究显示血尿酸(SUA)和黄嘌呤氧化酶(XO)可以通过促进炎症、损害内皮功能、加速氧化应激和激活肾素-血管紧张素系统(RAS)促进肾脏纤维化[1-2]。循证医学的证据表明通过降SUA水平能够有效减少肾脏疾病的发病率，并且能够延缓肾脏疾病的进展，因此慢性肾脏病(CKD)合并HUA患者通过降尿酸治疗可以获益。别嘌醇为代表的XO抑制剂是临床目前常用的降尿酸治疗药物之一，降尿酸机制为通过XO抑制尿酸的产生，适用于尿酸生成过多的患者，但因其具有皮疹、胃肠道反应、肝肾功损害等不良反应，在降尿酸治疗的应用中有一定局限[3-5]。另一类降尿酸药物是以非布司他为代表的非嘌呤选择性XO抑制剂，通过紧密结合钼蝶呤相关的分子通道，来抑制底物与XO的结合，达到降尿酸的作用[6-8]，对HUA患者肾功能或有保护作用，该药适用于有痛风症状的HUA患者的长期治疗[9]。本研究将比较非布司他与别嘌醇在治疗CKD患者合并HUA的临床疗效及安全性。

对象与方法

1.对象：选择2016年1月～2019年1月我院收治的CKD合并HUA患者104例，其中男53例，女51例，年龄62～87岁，平均年龄(73.0±3.8)岁。纳入标准：CKD 1～3期同时伴SUA水平>480 μmol/L。排除标准：(1)严重内环境紊乱；(2)严重心脏疾病；(3)严重呼吸系统疾病；(4)近期有活动性消化性溃疡；(5)严重肝功能异常；(6)血液系统疾病；(7)妊娠或哺乳期。将所有患者随机分为观察组(52例)及对照组(52例)，其中观察组男28例，女24例，年龄62～83岁，平均年龄(68.0±4.3)岁;对照组男25例，女27例，年龄68～87岁，平均年龄(72.0±4.9)岁。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组中原发性HUA 15例，继发性HUA 37例；对照组中原发性HUA 16例，继发性HUA 36例。本研究已获得我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法：所有患者均采用包括优质低蛋白饮食、补充α酮酸(开同片)、降压及维持内环境稳定等CKD的常规治疗。观察组患者应用非布司他剂量为20～40 mg/d(起始剂量为20 mg/d，如两周后SUA水平仍≥360 μmol/L，非布司他加量至40 mg/d)；对照组患者应用别嘌醇剂量为100～200 mg/d(起始剂量为100 mg/d，如两周后SUA水平仍≥360 μmol/L，别嘌醇加量至200 mg/d)。两组患者均治疗24周。

(2)临床疗效：临床症状和体征明显改善，SUA下降20%以上，血肌酐(SCr)下降50%以上或降至正常判定为显效；临床症状和体征均有所好转，SUA下降10%～20%，SCr下降20%～50%判定为有效；临床症状和体征无改善甚至加重，SUA下降未达到10%，SCr下降未达到20%判定为无效[10]。

(3)一般资料和临床资料收集：收集所有患者的性别、年龄，分别收集两组患者治疗前后肾功能指标[SUA、SCr、估算的肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素C(Cys-C)]、炎症相关指标[C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞介素6(IL-6)]及心功能相关指标[心肌钙蛋白T(cTnT)、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)]水平。记录所有患者临床疗效情况，计算总有效率。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。记录药物不良反应情况。

结 果

1.两组患者治疗前后肾功能、炎症、心功能相关指标比较：治疗后观察组患者SUA、SCr、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同组治疗前，eGFR高于同组治疗前；对照组患者SUA、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同组治疗前(P<0.05)。治疗后观察组患者SUA水平低于同期对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肾功能、炎症、心功能相关指标比较

2.两组患者临床疗效比较：观察组临床治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(例)

3.药物不良反应情况：对所有患者进行血常规、肝肾功能、心电图监测，结果发现在治疗过程中两组均有2例患者出现轻度肝功能异常，对照组有1例患者出现皮疹，其余患者均未出现明显心血管不良事件及药物不良反应。

讨 论

HUA是肾损伤的独立危险因素，可加重肾脏疾病进展，通过降尿酸治疗起到延缓肾脏病进展的作用[11]，因此临床治疗中合理化选择降尿酸药物可起到延缓CKD合并HUA患者的肾功能进展作用。非布司他是非嘌呤选择性XO抑制剂，因其经过肝脏代谢，因此相对于其他降尿酸药物对肾功能影响程度较小，有利于保护CKD患者的肾功能。非布司他可同时抑制氧化型和还原型XO，因此与别嘌醇相比降UA作用更强。本研究结果提示，在CKD合并HUA患者治疗中，与别嘌醇相比，非布司他的降尿酸效果更明显，治疗总有效率更显著。同时发现二者均有明显减轻炎症反应作用，与既往研究结果一致[12-13]。此外，有研究表明，两种药物均可降低患者的SCr水平[14-15]。本研究结果表明，两组患者治疗后Cys-C水平均较同组治疗前降低，观察组患者SCr、eGFR水平显著改善。但本研究并未发现对照组SCr、eGFR水平治疗前后有显著差异，可能原因包括：(1)本研究是观察性的，混杂因素较多，可能会造成混杂偏倚；(2)观察性研究存在选择偏倚，可能导致入选人群之间存在差异。

从药物安全性角度上看，非布司他临床常见的不良反应有肝功能异常、恶心、关节痛和皮疹等。2017年美国食品药品监督管理局(FDA)发布的非布司他的药物风险报告[16]中指出非布司他可能增加心脏相关死亡事件风险，这使非布司他的心血管风险格外受到关注。有研究表明，应用非布司他相对于别嘌醇降SUA治疗后心血管事件发生率增加可能与SUA水平下降过快从而诱导的氧化应激反应有关[17]。但也有研究显示，与别嘌醇相比，非布司他降SUA后心血管事件发生率无明显增加，并且与用药种类及时间和剂量无明显相关[18]。本研究中使用非布司他和别嘌醇治疗的两组患者NT-proBNP水平在治疗后较同组治疗前均有所下降，随访均未有心血管不良事件发生，提示非布司他并不会增加心血管事件发生率。本研究存在一定不足，如使用别嘌醇的患者未测定HAB5801基因，在今后的研究中我们会在应用别嘌醇前完善该基因的检测。

总之，与别嘌醇相比，非布司降低SUA水平能力更强，且能够起到保护肾功能的作用，同时药物不良反应较少，为CKD合并HUA患者的治疗提供了参考。