大剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的临床价值研究

黄远颖，杨秋敏，司徒健瑜，张湘兰

（1.阳江市人民医院血液内科；2.阳江市人民医院肝胆胰外科，广东阳江 529500）

急性髓系白血病（ acute myeloid leukemia，AML）是造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，好发于成年和老年群体，且随着岁数的增加，发病率呈上升趋势，近年来有报道显示，AML有年轻化趋势，这可能与地域差异有关[1]。AML恶性程度高，3年生存率仅为17.65%~69.50%[2]。目前，对于AML患者的治疗，临床主要包含初始治疗与后期治疗，即诱导缓解治疗与缓解后巩固强化治疗。AML患者身体各方面机能下降，且合并一种或多种基础疾病，这给临床治疗增加难度[3]。因而，治疗方案、合适药物的选取非常重要，是当前的研究热点。阿糖胞苷属细胞周期特异性抗肿瘤药物，已在AML治疗中广泛应用，已得到指南认可，部分学者还认为阿糖胞苷可作为治疗AML的首选[4]。但近年来文献对阿糖胞苷的临床应用提出不同意见，尤其是治疗剂量的选用存在争议[5]。为合理应用阿糖胞苷，本研究收集68例AML患者作为研究对象，对比分析不同剂量阿糖胞苷的应用价值，为临床提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年6月在阳江市人民医院住院治疗的68例AML患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组34例。观察组患者中男性19例，女性15例；年龄35~68岁，平均年龄（51.34±13.68）岁；体质量指数（BMI）18.05~25.00 kg/m2，平均BMI（22.69±1.77）kg/m2；FAB分 型：M17例，M217例，M46例，M53例，M61例。对照组患者中男性22例，女性12例；年龄32~66岁，平均年龄（50.85±14.07）岁；BMI 18.35~24.75 kg/m2，平均BMI（22.40±1.92）kg/m2；FAB分型：M18例，M215例，M48例，M52例，M61例。两组患者性别、年龄、BMI及FAB分型比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），组间具有可比性。本研究经阳江市人民医院伦理委员会批准通过，患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2011年版）》[6]中关于急性髓系白血病的诊断标准；②患者年龄≥18岁；③患者意识清楚。排除标准：①妊娠哺乳期患者；②合并有严重心肺基础疾病者；③肝肾功能不全者；④合并有其他恶性肿瘤或血液学疾病者；⑤治疗期间主动要求退出者；⑥依从性差，未能完成治疗者。

1.2 治疗方法 两组患者均接受一般治疗，即柔红霉素+阿糖胞苷联合诱导治疗方案。第1~3天，连续用药3 d，静脉滴注柔红霉素（瀚辉制药有限公司，国药准字H33020925，规格：20 mg/瓶）45 mg/m2，1次/d；第1~7天连续用药，静脉滴注阿糖胞苷（瀚晖制药有限公司，国药准字H20054695， 规 格：100 mg/瓶 ）150 mg/m2，1次/d。患者均连续治疗3个周期（7 d为1个周期）。观察组在完成3个周期治疗后继续使用阿糖胞苷，第1、3、5天分别给予200 mg/m2阿糖胞苷，静脉滴注，2次/d。6次为1个疗程，每个疗程间隔2周，共4个疗程。

1.3 观察指标 ①在治疗结束后评定疗效[7]，记录比较两组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）的例数。以（CR+PR）/总例数×100%计算显效率。②比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。③分别在治疗前后采用卡诺夫斯基评分（KPS）记录两组患者生活质量，总分100分，评分越高，生活质量越好。④在治疗结束后进入随访，记录患者预后。以治疗结束至病情进展或随访截止时间为无病生存时间（DFS）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行数据处理，计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者CR 18例，PR 12例，显效率为88.24%，对照组患者CR 10例，PR 9例，显效率为55.88%，观察组患者治疗后显效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。两组患者治疗后随访均无失访病例，观察组治疗后半年DFS 25例，DFS率为73.53%，对照组17例，DFS率为50.00%，观察组患者DFS率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者治疗期间骨髓抑制、消化道反应、肝功能损伤及感染发生率比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.3 两组患者KPS评分比较 治疗后两组患者KPS评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），治疗后观察组KPS评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者KPS评分比较（分， ）

表3 两组患者KPS评分比较（分， ）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。KPS：卡诺夫斯基评分。

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 34 78.53±6.97 86.45±5.06*对照组 34 76.69±7.83 80.12±5.71*t值 1.023 4.838 P值 0.310 0.000

3 讨论

AML为起源于造血系统的恶性肿瘤，为髓系造血干细胞恶性疾病。临床表现特征为贫血、出血、发热、代谢异常等，大多数患者发病急重，预后凶险，成年人和老年人发病率较高，该病的研究一直都是医学界研究的重难点，当前临床治疗AML的首选药物是阿糖胞苷。AML病情进展迅速，预后凶险，从发病到恶化仅仅需要几周，或者几个月。患者通常表现出口腔出血、鼻腔出血、牙龈黏膜出血、眼底出血以及皮肤会出现瘀伤斑块等现象，此外患者还会出现发热、淋巴肿大等临床症状。据国家相关研究数据统计显示，我国中青年急性髓质细胞白血病患者全身性缓解的概率是60%~80%，老年急性患者完全缓解的概率为40%~60%[8]。且有调查显示有几乎50%的老年患者可能会在3年之内再次复发。对于老年人而言，由于各方面素质的下降以及抗药性的增加，其存活率仅为10%。基于此，对AML早期患者得到缓解后的持续巩固以及治疗方案的正确选择至关重要，适合的治疗方法能够显著提高生存率，提高生活质量。

白血病为目前临床上最常见的恶性肿瘤之一，其早期病变可能来源于造血干细胞的恶性肿瘤克隆性细胞病变。在这种疾病的早期发展阶段，患者的骨髓结构会出现异常变化，骨髓中会同时伴随着含有大量的未成熟巨噬细胞以及原始免疫细胞，同时这些原始细胞通常会直接覆盖、浸润人的肝、脾以及肝内淋巴等，从而对这些免疫器官在其原身体上所发挥的正常生理功能产生重大影响，对患者造血功能产生障碍以及对患者身心健康也形成影响[9]。伴随着该病的进一步持续发展，患者还可能逐渐出现诸如肝心力衰竭、肝脏疾病及电解质紊乱、高尿酸高脂血症等多种并发症。在目前临床对于AML的早期治疗当中，化疗以及其他靶向药物治疗仍然是主要的治疗方式。在现代医学技术水平的不断进步发展之下，AML预后得到显著改善。

阿糖胞苷仍然是目前治疗该病的早期首选标靶药物。本研究显示，治疗后观察组显效率显著高于对照组，提示大剂量阿糖胞苷被用于诱导治疗后，可发挥巩固疗效作用，对改善AML患者预后作用显著。阿糖胞苷主要作用于患者细胞DNA，对DNA的复制、合成功能产生作用，从而阻止肿瘤细胞的生长与扩散[10]。当阿糖胞苷与患者体内的核苷三磷酸结合，进一步抑制DNA聚合酶的合成，从而抑制细胞DNA聚合及合成。此外，大量的磷酸阿糖胞苷还可以直接降低肿瘤细胞的抗药性，有效控制AML早期患者病情，改善预后[11]。本研究结果还显示，治疗后观察组KPS评分高于对照组，可能与此有关。

但在大剂量使用阿糖胞苷时，其自身生理毒性逐渐突出，有报道认为增加阿糖胞苷剂量时，患者机体可出现中枢神经毒性，且消化道不良反应也可能会逐渐增加，此外，该药仅在某些疾病高发期患者具有较强烈的抑制治疗作用，其他疾病时期则抑制作用微弱[12]。阿糖胞苷的使用主要是为了有效治疗AML，旨在有效提高该病患者机体生存率，提高疗效，防止疾病继续复发。然而，有研究显示，阿糖胞苷的持续应用，其药物毒副作用逐渐增加，甚至引发严重不良反应[13]。根据我国相关临床调查人员研究，几乎在所有急性的骨髓递质系统型白血病晚期患者当中，口服使用一种阿糖胞苷酯类药物之后都可能存在一种骨髓递质和中枢神经抑制的系统性毒性，部分人群表现出共济失调、失眠以及视力丧失等症状。当对这些AML早期患者停止使用这些药物后，上述症状又可能逐渐自行消失[14]。本研究显示，两组不良反应发生率差异均无统计学意义，提示大剂量阿糖胞苷具有较的高安全性，这可能与间隔用药和用药时间相对较短有关。但阿糖胞苷还可能会直接引发患者肺部大水肿、结膜炎等症状。因此，阿糖胞苷作为治疗AML的一种理想治疗方案还需要扩大样本量进一步深入研究实践，阿糖胞苷的合理剂量、药物配伍以及药理机制还需要进一步确定。

综上所述，大剂量阿糖胞苷对于AML患者的早期治疗作用效果显著，能够显著提高治疗效果，改善患者生存质量，同时在结束后并不会增加不良反应，安全性较高。