艾司奥美拉唑镁治疗不同亚型胃食管反流病的疗效差异及其联合用药分析

陈楚燕，刘秀芬，廖顺花

（1.解放军海军陆战队医院药剂科；2.解放军海军陆战队医院微创骨科；3.解放军海军陆战队医院呼吸消化肿瘤内科，广东潮州 521000）

据流行病学统计，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）全球患病率高达2.50%~7.69%，并呈逐年上升态势，症状表现多样，包括典型症状（烧心、反流）和非典型症状（如消化道外症状、呼吸道症状、耳鼻喉症状等），根据内镜表现通常可分为巴雷特食管、糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）和非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）3种 类 型[1]。 研 究 表 明，EE和NERD分别占GERD的约30%和50%~70%，而国内研究显示二者分别约占GERD的37.10%和60.80%，二者病因病机尚未完全明确，可能与食管下括约肌松弛、食管黏膜炎症因子激活、食管胃酸清除功能受损、食管黏膜防御受损等因素有关[2-3]。质子泵抑制剂作为治疗该病的常用药物之一，虽已被临床证实可有效减少胃酸的产生，改善患者症状，但临床治愈率存在明显差异。已有研究表明，EE患者接受质子泵抑制剂治疗后症状缓解率高达69%，而NERD患者症状缓解率仅为49%[4]。而目前鲜有报道分析艾司奥美拉唑镁治疗EE和NERD的疗效差异，关于其联合氟哌噻吨美利曲辛治疗单用艾司奥美拉唑镁疗效欠佳的NERD患者的临床疗效，临床也少有报道，因此开展此项研究，以期使患者最大程度获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月解放军海军陆战队医院收治的GERD患者100例为研究对象进行回顾性分析。根据临床表现及胃镜检查结果，将所有患者分为EE组（32例）和NERD组（68例）。EE组患者中男性18例，女性14例；年龄18~64岁，平均年龄（39.67±12.24）岁；病程1~12年，平均病程（5.49±2.51）年。NERD组患者中男性38例，女性30例；年龄20~65岁，平均年龄（39.90±12.36）岁；病程2~13年，平均病程（5.54±2.60）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经解放军海军陆战队医院伦理委员会批准通过。纳入标准：①符合《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[5]中GERD诊断标准并确诊，胃镜下排除其他原因所致消化性溃疡、消化道肿瘤、食管炎等疾病后出现远端食管黏膜无破损情况视为NERD，出现远端食管纵行糜烂情况视为EE；②均行胃镜检查，检查前影响胃肠动力药和质子泵抑制剂停用时间≥1周；③首次发病，年龄18~65岁。排除标准：①存在其他影响胃肠道功能的系统性疾病 ，如消化性溃疡、弥漫性食管痉挛、消化道肿瘤、贲门失弛缓症、结缔组织病、糖尿病等；②肝肾功能严重损害、幽门螺旋杆菌感染；③言语障碍；④合并严重心理疾病或已被确诊为精神疾病；⑤既往有食管或胃十二指肠手术史者；⑥入组前2周内接受过钙离子通道阻滞剂、抑酸剂等药物治疗者或对本研究药物过敏；⑦既往有酗酒或吸毒史者；⑧妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 两组患者均口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046379，规格：20 mg/片），40 mg/次，1次/d，持续治疗4周。针对艾司奥美拉唑镁治疗4周无效的NERD患者，在艾司奥美拉唑镁治疗基础上口服氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦H.Lundbeck A/S，注册证号H20171104，规格：0.5 mg:10 mg/片），早晨及中午各口服1片，持续治疗4周。

1.3 观察指标 参考内镜评价标准[6]。显效：内镜下发现食管黏膜恢复正常，临床症状和体征基本消失；有效：内镜下发现食管黏膜异常但损害程度减轻50%以上，临床症状和体征明显改善；无效：内镜下发现食管黏膜糜烂，临床症状和体征无改善或出现恶化。总有效率为显效、有效例数之和与总病例数的比值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验或校正χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者艾司奥美拉唑镁治疗后临床疗效比较 治疗2周后，EE组患者临床总有效率为62.50%，明显高于NERD组患者的41.18%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗4周后，EE组患者临床总有效率为68.75%，明显高于NERD组患者的45.59%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1、表2。

表1 两组患者艾司奥美拉唑镁治疗2周后临床疗效比较 [例(%)]

表2 两组患者艾司奥美拉唑镁治疗4周后临床疗效比较 [例(%)]

2.2 单用艾司奥美拉唑镁无效的NERD患者加用氟哌噻吨美利曲辛治疗后临床疗效分析 68例NERD患者接受单纯艾司奥美拉唑镁治疗4周后无效者37例，后均接受艾司奥美拉唑镁联合氟哌噻吨美利曲辛治疗，疗程为4周。治疗4周后患者临床总有效率为78.38%，明显高于治疗2周的54.05%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 单用艾司奥美拉唑镁无效的NERD患者加用氟哌噻吨美利曲辛治疗后临床疗效分析 [例(%)]

3 讨论

GERD属临床常见消化道动力障碍性疾病，其发病机制主要表现在两方面：一是食管自身抗反流防御机制异常，如食管对生理性酸反流的清除作用大为降低、食管下括约肌出现一过性松弛、食管黏膜表面黏液屏障作用减弱等；二是反流物对食管黏膜的侵袭作用加强，如反流物上返时间显著延长和pH值明显下降、反流量明显增多、反流频率显著增加等[7]。目前针对GERD患者仍以药物保守治疗为主，促胃肠动力药物和抑酸药（如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等）仍是治疗GERD的主要临床药物，而国内外研究已肯定了质子泵抑制剂治疗GERD的临床效果，认为其在缓解胃食管反流症状上明显优于H2受体拮抗剂[8]。而艾司奥美拉唑镁作为新一代质子泵抑制剂，生物利用度较高，肝脏首过消除率较低，血药浓度偏高，半衰期较长，因而具有强力、快速而又持久的抑酸效果，并且主要通过非酶途径代谢，与其他药物的相互作用较少，个体差异性较小，可迅速抑制胃壁细胞氢-钾ATP酶释放，阻碍胃酸分泌，降低胃酸浓度，已被临床证实能够显著改善GERD患者临床症状（如反流、烧心等），增强食管体部运动功能及抗反流能力，提升食管吞咽成功率。虽然质子泵抑制剂治疗该病的临床疗效已获得普遍认可，但由于临床上不同亚型GERD患者之间症状差异较大，对药物的敏感程度也不尽相同，导致临床治愈率存在明显差异。已有研究表明，EE患者对质子泵抑制剂的治疗反应优于NERD患者，并且生活质量亦高于NERD患者[9]。本研究结果显示，治疗2周和4周后，EE组患者临床总有效率明显高于NERD组患者，证实艾司奥美拉唑镁治疗EE的临床疗效优于NERD，说明在发病机制上NERD较EE更为复杂。NERD的发生除与酸反流有关以外，还与食管动力异常、食管高敏感性、非酸反流等有关。此外，NERD患者还可能存在功能性烧心，推测其可能是EE患者对艾司奥美拉唑镁的治疗反应优于NERD患者的另一个重要因素，具体机制还需今后进行深入分析。

NERD的发生还与心理精神障碍密切相关，已有研究表明，NERD患者比巴雷特食管和EE患者更易合并焦虑、抑郁症状，而焦虑、抑郁可经影响内分泌系统及迷走神经致使胃酸分泌增加，加重反流症状[10]。李浩等[11]也证实精神心理因素可能会增加食管对酸灌注的痛觉反应，食管受酸刺激后会诱导中枢敏化，影响自主神经系统活动、脊髓疼痛信号的传递和内脏感觉处理的外周过程，加重反酸烧心症状。随着精神心理因素对NERD患者影响的加深，其反流相关症状加重，推测其可能机制如下：①中枢机制：大脑边缘系统（包括乳头状体、杏仁核、海马、扣带回皮质等结构）作为情绪活动调控的主要区域，焦虑、抑郁等情绪活动会增加其兴奋性，刺激处于中脑的止痛核团，从而增强脊髓下行躯体及内脏神经对食管反流物所致刺激的反应强度；②外周机制：脊神经呈兴奋功能状态，迷走神经呈抑制功能状态。所以，部分NERD患者常规应用质子泵抑制剂治疗疗效欠佳，这也是本研究中部分NERD患者接受艾司奥美拉唑镁治疗后疗效并不理想的原因，推测在NERD病程中精神心理因素尤其是焦虑、抑郁等负性因素参与了该病的进程。而如果长期出现未控制的反流症状，可能会加重NERD患者焦虑和抑郁等负性情绪，反之又会加重临床症状，不利于患者生活质量的提高。氟哌噻吨美利曲辛是由美利曲辛和氟哌噻吨组成的一种复合制剂，亦是三环类抗焦虑抑郁合剂，可协同调节中枢神经系统功能，快速缓解患者焦虑和抑郁情绪，减轻其心理负担，有效消除躯体症状，并不会增加心肌氧耗量及诱发心电图、血压、心率等方面的异常改变。而小剂量氟哌噻吨美利曲辛抗焦虑、抑郁作用显著，通过作用于突触前膜多巴胺D2受体，可增加多巴胺合成与分泌，诱导神经递质（如突出间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等）浓度和神经兴奋性增加，从而发挥抗抑郁效应；而抑郁的改善，利于减少胃酸分泌，改善NERD患者临床症状。本研究中，68例NERD患者接受单纯艾司奥美拉唑镁治疗4周后无效者37例，均接受艾司奥美拉唑镁联合氟哌噻吨美利曲辛治疗，治疗4周后患者临床总有效率明显高于治疗2周，提示艾司奥美拉唑镁联合氟哌噻吨美利曲辛可明显改善单用艾司奥美拉唑镁对NERD患者治疗不佳的状况，且联合治疗4周后疗效更为显著，这一结果与褚源等[12]报道结论相似。推测造成本结论的原因，可能与联合用药诱导中枢神经系统兴奋，缓解焦虑、抑郁情绪，致使食管高敏感性下降、食道下括约肌张力改善等有关，具体机制有待今后深入研究。

综上所述，艾司奥美拉唑镁治疗EE的临床疗效优于NERD，而联合艾司奥美拉唑镁、氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD近期疗效显著，临床应引起足够重视。但考虑本研究样本量偏少，可能导致分析结果存在偏倚，而观察时间较短，并且未分析药物不良反应及长期疗效，故今后仍需进一步研究。