何首乌的现代药理作用及机制研究进展

徐东川，杨宗统，苏 敏

(1.山东中医药大学 药学院，济南 250355；2.山东省中医药研究院，济南 250014；3.济南市章丘区农业农村局，济南 250200)

何首乌一名最早见于《何首乌录》，经研究认为其药品正名始载于《日华子本草》[1]．何首乌为蓼科植物何首乌PolygonummultiflorumThunb的干燥块根[2]，入药可安神、养血、乌须发、补肝肾，是常见贵细中药材．在中医临床使用上，通常以生首乌和制首乌用药，虽然其临床疗效显著，但往往由于误服生品或者炮制不当用药，引起毒性反应，可见，合理的炮制方法能够很大程度上削减药材的毒性，还在一定程度上增强药效[3]．

作为中医临床上较常使用的药材，何首乌的药理作用机制以及化学成分的研究报道日益增多，二苯乙烯苷类、蒽醌类、黄酮类等有效成分在发挥抗氧化、抗肿瘤、抗衰老、降血脂、抗动脉粥样硬化等药理作用及机制方面具有显著性的作用．鉴于何首乌在疾病的治疗中有较好的疗效，所以本文通过查阅国内外相关文献，对何首乌的药理作用机制进行归纳总结，为何首乌的进一步开发应用提供一定的文献依据．

1 抗衰老、抗肿瘤

细胞不正常衰老往往会影响人们的生命健康．单博颖等[4]采用何首乌饮干预自由基氧化损伤法建立生精细胞衰老模型，发现何首乌饮可通过上调衰老生精细胞Bcl-2、下调p53和Bax的表达抑制生精细胞凋亡，发挥延缓生精细胞衰老的作用，并且何首乌饮还可通过降低IGFBP3的mRNA表达延缓大鼠睾丸间质细胞衰老[5]．邹佳益等[6]建立D-半乳糖致小鼠衰老的模型，探讨何首乌提取物延缓衰老的作用机制，认为何首乌提取液可能通过调控衰老小鼠中Synpo、Mapkapk5、Tcf7和Rab15基因甲基化的水平，进而调节其转录水平，发挥延缓小鼠衰老的作用．李学林等[7]研究认为，何首乌经炮制后，其中的大黄素、大黄素-8-O-β葡萄糖苷、大黄素甲醚、儿茶素、2,3,5,4-四羟基二苯乙烯葡萄糖苷等有效成分共同发挥抗衰老的作用．黑豆汁制何首乌能够通过提高注射D-半乳糖所致衰老大鼠模型中超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的活性，降低丙二醇(MDA)和乳酸脱氢酶(LDH)的含量来延缓衰老[8]．

李洪亮等[9]进一步研究显示，制何首乌醇提取物抑制肝细胞增殖，干扰癌细胞脂肪酸(FA)的去饱和化可能与其诱导细胞凋亡有关，而且制何首乌醇提取物还可使肝癌细胞固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)和硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1)RNA和蛋白表达水平下降．张翼[10]选取大鼠并在其左后腿胫骨注射乳腺癌细胞建立骨癌痛模型，灌胃给药单体成分二苯乙烯苷后可以有效提高骨癌痛大鼠痛阈、缓解疼痛、降低痛觉过敏．杨红莉等[11]研究得出，何首乌R50部位对人结直肠癌HCT116和HT29细胞具有很强的杀伤作用，并随着浓度的增加展现出更好的效果．邓响潮等[12]为探讨何首乌蒽醌苷类化合物(AGPMT)抗肿瘤的作用，建立小鼠整体前胃癌(MFC)和(S180)肉瘤移植性肿瘤模型，并通过实验研究得出，AGPMT对二者肿瘤生长均有抑制作用，并且能促进肉瘤小鼠T和B淋巴细胞增殖，增加白介素1(IL-1)、降低肿瘤坏死因子(TNF)生成，认为其抗肿瘤的作用机制可能是AGPMT对机体特异性免疫和非特异性免疫的增强作用．

2 降血脂、抗动脉粥样硬化

高脂血症在引起动脉粥样硬化(AS)以及冠心病方面起着关键性的作用，严重威胁中老年人的身体健康[13]．研究认为，何首乌降血脂的作用是通过主要活性成分2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(TSG)降低血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇以及动脉粥样硬化指数来实现的[14]．有研究证明TSG可能是通过调控LDL-RmRNA的表达来降低血脂，减少血管内膜的脂质浸润以及抗氧化作用实现调脂[15]．

王群等[16]采用网络药理学的方法推断何首乌中的奎硫醇、大黄酸、扁蓄苷等有效成分具有潜在的治疗动脉粥样硬化的作用，并认为钙调蛋白、醛糖还原酶、胰蛋白酶等靶基因在治疗AS可能起着关键性的作用．Li等[17]通过实验研究表明何首乌和TSG通过降低ApoE-/-小鼠TG和氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)的水平改善脂质的积累．李妹娟等[18]通过实验研究发现，何首乌中一定含量的大黄素能明显影响ApoE-/-小鼠AS的发生发展，并且可以延缓AS的形成，认为其机制可能与阻断JAK2/STAT3信号通路有关．

3 抗氧化、抗炎

陈子卓等[19]研究得出，TSG可通过抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞(RAW264.7)激活，降低培养基中TNF-α和IL-6的水平起到抗炎的作用；TSG还可以促进Nrf2核转位，并促进下游抗氧化酶HO-1、SOD2和CAT表达，减轻细胞内活性氧(ROS)生成来起到抗氧化的作用．研究发现[20]，二苯乙烯苷类物质对·OH和DPPH·的清除率分别达到72.72%和78.73%，表明何首乌中二苯乙烯苷类物质具有较好的抗氧化活性，李敏等[21]研究也发现，何首乌蒽醌类物质对·OH也具有较好的清除能力及较强的抗氧化活性．

何首乌炮制时间不同对抗炎效果也会产生不同的作用．陈正爱等[22]通过对小鼠耳壳急性炎症肿胀程度的研究模型来观察制首乌不同蒸制时间对抗炎的影响，发现黑豆汁蒸8h、10h效果最好．Wang等[23]认为TSG通过减轻氧和氮的自由基水平并下调iNOS的表达来发挥抗炎的作用，也有实验研究表明，TSG通过降低iNOS、TNF-α和IL-6的mRNA水平，显著抑制NF-κB在LPS中刺激的小胶质细胞DNA结合活性来影响炎症反应[24]．

4 提高记忆力、增强免疫力

李海等[25]研究发现，长期饮食含铝食品的小鼠其记忆力、大脑形态等受到影响，经过何首乌复方制剂给药治疗后有明显的好转.张树球等[26]的研究也得出了同样的结果．有案例表示，某17岁男孩经常有头晕乏力、记忆力下降等症状，经过制何首乌治疗后，头晕乏力等症状消失，记忆力明显改善且学习成绩优良[27]．

传统类中药一般都是通过多糖免疫调节发挥补益作用．王娅等[28]研究结果显示，在一定浓度范围内，随着何首乌多糖(PMT)浓度的增加，可以显著促进巨噬细胞RAW264.7的增殖，增强吞噬细胞的吞噬能力、细胞释放NO的能力，认为PMT是通过多方相互作用增强其免疫调节活性．张志远等[29]给小鼠灌胃制何首乌多糖，发现其能增强免疫功能，不但能增强腹腔巨噬细胞吞噬功能，而且还可以促进溶血素、溶血空斑形成以及淋巴细胞转化，表明制何首乌多糖有很好的免疫功能，何首乌多糖也可以通过提高体内抗氧化酶活性以及清除氧自由基等方式增强免疫调节作用[30]．

5 其他

何首乌中2,3,5,4’-四羟基-2-葡萄糖苷通常被认为是保肝的一种有效成分，既能使血清游离脂肪酸及肝脏过氧化脂质显著下降，也能抑制由二磷酸腺苷(ADP)及还原型辅酶(NADPH)所致大鼠肝微粒体脂质的过氧化，通过减轻肝细胞损害而起到保护作用[31]．有研究认为生何首乌可能是通过结合性蒽醌的泻下作用恢复肝脂代谢途径；制何首乌通过修复肝细胞的损伤来达到保肝肾的作用[32]．何首乌总苷及TSG等成分可有效降低肝酶活性，增加肝细胞LCLR mRNA的表达，对酒精和高脂饲料致肝损伤具有一定的保护作用[33]．

研究显示何首乌水溶性提取物的最主要组分之一二苯乙烯苷能直接作用于血管产生明显的舒张血管的作用[34]．郭蓓等[35]对系膜增生性肾小球肾炎大鼠模型给予何首乌提取物治疗，显示能降低模型大鼠24 h尿蛋白定量水平和血清中肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平，并且可以减轻肾脏病理学损伤，其机制可能与抑制NF-κB信号活化有关．Zhang等[36]通过实验研究的得出，TSG能够抑制H2O2诱导的细胞毒性，并显著提高MC3T3-E1细胞的存活率；还可以显著增强成骨分化基因(ALP，COL-1，OCN)的表达来减轻H2O2诱导的成骨细胞功能障碍；同时TSG也可显著抑制RANKL和IL-6的产生，由此得出结论，TSG的细胞保护作用与其抗氧化能力有关．石桂英等[37]研究证实长期适量食用何首乌可以改善小鼠淋系细胞生成能力，并且有助于减缓小鼠造血系统的衰老，维持造血系统稳定．

6 结语

何首乌因其强大的补益功能而享誉中外，在抗衰老、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗氧化等药理作用方面都有着良好的效果．但是，随着肝毒性的研究报道出现以后，肝损伤问题引起了全球关注．相关研究显示何首乌中的主要化学成分：TSG、大黄素甲醚和大黄素分别对人肝细胞L-02表现为无、中度和重度毒性[38]．何首乌中大黄素类物质(如大黄素-8-O-β-d-吡喃葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-d-吡喃葡萄糖苷等)的醇提物显著高于水提物，并在细胞上表现毒性[39]，且蒽醌类化合物能明显抑制葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)而导致胆红素积累[40]．从上述文献中都发现何首乌中的大黄素类物质为主要的导致肝毒性的成分，而主要有效成分二苯乙烯苷类物质并未见报道有肝毒性作用．目前来看，何首乌在炮制前后都存在毒性，炮制之后毒性会大幅度降低，并且发生肝损伤的患者大多都是服用何首乌1个月之久且大量服用，但在停药后都会得到明显的恢复，丁船等[41]指出何首乌的使用应该选择合适的炮制方法，并且将何首乌中的有效成分维持在一个相对稳定的剂量比，从而使肝脏达到最小的损伤，并且在停药后自行恢复．

总之，对于何首乌的研究不应仅仅局限于成分部分，应该多查阅古籍，寻求最合适的炮制方法，炮制方法对于中药的增效减毒有着很好的效果，用药过程中也应该充分考虑病人的身体状态慎重用药．希望日后有更多地研究者投入到对何首乌的研究当中，更好地发挥中医药文化．