论文导读：川崎病与川崎样综合征的细胞因子级联反应

刘嘉怡 杨照玉 王杰民 焦富勇

（1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.陕西省人民医院儿童病院，陕西 西安 710068）

2022年1月19日发 表 于Physiological Research题为“Cytokine cascade in Kawasaki disease versus Kawasaki-like syndrome”的综述［1］，旨在阐明川崎病（Kawasaki disease，KD）与川崎样综合征的细胞因子级联反应。该文综述了KD的病理生理学和治疗方案的最新进展。现对其进行解读，以期为临床医生提供参考。

该综述重点阐述了KD与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）诱发的川崎样综合征的细胞因子级联反应，细胞因子水平高的患者易发生川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）。新 型 冠 状 病 毒 肺 炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）致心肌损伤中，细胞因子发挥了重要作用，还可能诱发全身炎症反应，且重症患者往往有高浓度的促炎症细胞因子，提示预后不佳。该综述表明接种疫苗可能是预防细胞因子风暴的重要途径。

1 KD与川崎样综合征的诊断标准

KD是临床上常见的一种原因不明的急性全身性血管炎，主要表现为全身中小血管的炎症，因5岁以下儿童更容易受到影响，故该年龄段儿童多见。KD特征性症状是持续至少5 d的高热、双眼结膜充血、颈部淋巴结炎、皮疹、口腔黏膜炎（口唇皲裂和草莓舌）和四肢末端改变（手足末端硬性肿胀），这些症状依次出现。当患儿发热至少5 d，只有两个或三个KD主要临床特征时，怀疑为不典型KD。川崎样综合征及儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C），这些患儿通常会出现发热、淋巴细胞减少、胃肠道症状、皮疹和黏膜炎。呼吸系统和神经系统症状、急性肾损伤通常是轻微的，但大多数患者都有左心室功能障碍和冠状动脉损害。符合KD和心肌炎诊断标准的MIS-C，在实验室检查方面，所有炎症标志物均升高，如C反应蛋白可以升高至正常值的20倍。

KD的诊断仍基于临床标准、支持性的实验室证据和影像学检查，当患者出现冠状动脉损害及扩张时，则高度支持KD的诊断［2］。

2 KD和MIS-C的发病机制及治疗

遗传、感染和自身免疫因素在KD发病机制中起着重要作用。目前已发现与KD相关的易感基因（如caspase 3基因）和细胞因子［如白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、可溶性二聚体细胞因子（interferon γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］，且细胞因子水平高的患儿易发生KDSS。

研究发现，与KD最重要的相关病毒是鼻病毒和肠道病毒［3］，但呼吸道病毒在KD发病机制中的重要性尚不清楚。由SARS-CoV-2引起的COVID-19可在儿童和成人中诱发异常的全身炎症反应，在儿童中，其部分特征与KD类似，这种全身炎症反应被称为MIS-C、与SARS-CoV-2暂时相关的儿童炎症多系统综合征（pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2，PIMS-TS）、高炎症性休克综合征、细胞因子风暴或川崎样综合征［4］。KD是一种自限性疾病，但也有小部分可能会发展为冠状动脉瘤、心肌炎和其他潜在的致命性并发症。KD和川崎样综合征是发达国家获得性心脏病最常见的原因，其诊断和治疗没有明确定义和方案，并且许多患有冠心病的儿童从未达到KD的诊断标准。目前，许多研究人员正在将患有冠心病儿童但未达到KD诊断标准者与COVID-19做关联性研究［5］。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19可能在儿童和成人中诱发异常的全身炎症反应。研究显示，与普通患者相比，重症患者往往有高浓度的促炎症细胞因子，如IL-6。高水平的细胞因子也提示COVID-19患者预后不佳。细胞因子在COVID-19诱发的川崎样综合征/MIS-C发展中的作用是有争议的。Santos等［6］发现被诊断为COVID-19的患者中，KD与SARS-CoV-2的关联可引发儿童严重的血管炎，称为细胞因子风暴。细胞因子风暴的特征是发热、炎症反应、多系统器官受累，可能接触或有SARS-CoV-2感染的证据，以及排除其他微生物原因。美国疾病控制与预防中心的数据显示，在21岁以下群体中，约每100万例SARS-CoV-2感染病例中有5例患川崎样综合征/MIS-C。

我 们 已 知IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α是KD重要的细胞因子。IL-1在冠状动脉内皮细胞炎症中起主要作用，阿那白滞素（anakinra）是一种IL-1拮抗剂，通常用于治疗系统性青少年关节炎诱导的细胞因子释放综合征。IL-6在KD的病理生理过程中发挥重要作用，可导致血小板增多，它还可能通过触发级联反应导致血管炎及内皮损伤［7］。COVID-19患者血清IL-6、铁蛋白、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、D-二聚体水平、淋巴细胞和中性粒细胞计数与疾病的严重程度相关。IL-6可能是COVID-19患者心肌损伤的原因，MIS-C患者中IL-6水平显著升高，且IL-6抑制剂可能成为治疗川崎样综合征/MIS-C的有效药物。高细胞因子血症的患者易发生KDSS［8-9］。研究表明，生物制剂可能有利于细胞因子风暴的治疗。研究显示接种疫苗可能是预防细胞因子风暴的重要途径。在细胞因子风暴下，阿纳金拉和托西珠单抗（tocilizumab）是首选药物。其中托西珠单抗已经应用于重症COVID-19成人患者的临床试验。

有研究报道了川崎样综合征/MIS-C与COVID-19的相关性［10-11］。儿童COVID-19患者通常表现为不完全川崎样综合征。对于不典型KD症状的SARS-CoV-2阳性患者，最佳治疗选择为静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、乙酰水杨酸、托西珠单抗、阿纳金拉、依诺肝素和甲泼尼松龙［12］。

早期诊断和及时治疗可降低冠状动脉病变的发生率。研究发现，严重的内皮损伤与B细胞激活有关；抗内皮细胞抗体（antiendothelial cell autoantibody，AECA）与血管的结合可导致全血管炎，而脆弱的血管壁可能发展为动脉瘤，且血清IgM AECA滴度与细胞毒性呈正相关；AECA也可介导对内皮细胞的补体依赖性细胞毒性，而IVIG可能降低AECA对内皮细胞的补体依赖性细胞毒性。IVIG通常于发热10 d内使用，可显著降低冠状动脉瘤形成的风险，但即使及时进行IVIG治疗，多达25%的患者会出现反复或持续发热，被称为IVIG耐药性，此时应给予第二剂IVIG，以预防冠状动脉后遗症［13-15］。有研究表明，在KD中，糖皮质激素可能会增加冠状动脉瘤形成的风险，需要在临床中平衡利弊关系。

该综述向我们详细介绍了KD与川崎样综合征的细胞因子变化，给临床中二者的早期诊断提供了思路。