复方甘草酸苷联合微生态制剂对胆汁淤积性肝病婴儿肠道菌群及血清TGF-β1、IL-6的影响

婴儿胆汁淤积性肝病(ICH)是一种常见而复杂的肝病，以婴儿期肝细胞和胆管的胆汁淤积为特征。ICH是我国肝病患儿住院的主要原因，也是终末期肝病患儿肝移植的主要原因。ICH的病因复杂，既有遗传因素，也有代谢因素，导致ICH患儿的预后存在显著差异

。因此，临床重在对症治疗，改善胆汁淤积。目前，熊去氧胆酸(UDCA)是美国食品和药物管理局批准的治疗胆汁淤积的药物，但UDCA的疗效有限，且在婴幼儿ICH的临床应用中受到限制

。复方甘草酸为复方制剂，可增强肝细胞免疫活性，减轻患儿黄疸症状，缓解病情

。越来越多的证据表明，肠道菌群与胆汁淤积性肝病的发生、发展密切相关，随着疾病的进展，患者肠道菌群紊乱，表现为大肠杆菌数量异常升高，双歧杆菌及乳酸杆菌异常减少

。肠道菌群失调，肠道内毒素水平上升，激活相关核转录因子引起转化生长因子β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性细胞因子水平升高，进而加剧肝损伤

。本研究采用复方甘草酸苷联合微生态制剂治疗ICH婴儿，评估疗效、安全性及肠道菌群的变化，同时探讨治疗对血清TGF-β1、IL-6水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月至2020年5月在乌鲁木齐市第一人民医院儿童医院就诊并确诊为胆汁淤积性肝病的婴儿108例，按照随机数字表法分为对照组(

=54)和观察组(

=54)。对照组患儿男30例、女24例，年龄为1～8个月，平均年龄(3.83±1.59)月；足月儿23例，早产儿31例。观察组患儿男31例、女23例，年龄为1～8个月，平均年龄(3.76±1.61)月；足月儿22例，早产儿32例。两组患儿均为不明原因发病，患儿年龄、性别比例及病因等差异均无统计学意义(

>0.05)。本研究已通过我院伦理委员会批准通过，且患儿家属签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①诊断符合《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识： 2015年更新》

制定的标准；②患儿年龄为1～8个月；③患儿为首次入院治疗且入院前2周无药物治疗史；④家属充分知情并签署知情同意书，治疗全程有家属陪同。排除标准：①妊娠期患有糖尿病、高血压及肝肾功能不全等慢性疾病；②先天性发育不良，如先心病，肝肾功能障碍的患儿；③合并伴有腹泻、肠炎及痢疾等疾病；④妊娠期间具有吸烟、酗酒等不良习惯。

习近平指出，“高等教育发展水平是一个国家发展水平和发展潜力的重要标志”。在办学方向上，习近平强调高等教育办学“必须坚持正确政治方向”[4]；在发展地位上，习近平指出，“我们对高等教育的需要比以往任何时候都更加迫切”；在发展重点上，习近平表示，“党中央作出加快建设世界一流大学和一流学科的战略决策”；在办学方法上，习近平提出了对办成著名学府的期待，表示“要认真吸收世界上先进的办学治学经验，更要遵循教育规律，扎根中国大地办大学”[19]。

北宋画家张择端有一幅具有史料价值的山水风俗长卷《清明上河图》，以写实的手法记录了北宋都城汴京以及汴河两岸的自然风光和繁荣景象。清代画家沈铨有一幅花鸟长卷《百鸟朝凤图》，以写实的手法将人类赋予了美好寓意的花卉和禽鸟汇集一图。这两幅图都不仅仅是为了如实描绘现实风光和自然景物，而是为了歌颂太平盛世，表达对祖国无限热爱的情感；清代画家吴让有一幅《蔬果图》，取材柿子和白菜。为什么中国画有这么多的题材，吴让却只取柿子、白菜为主题作画呢？因为在中国文化中有一种非常智慧的内容，就是借物之名称的谐音，来表达自己的思想、情感。这幅画就是借柿子之“事事”、白菜之“清白”，来赞美士大夫的清廉品质；

2.5 两组患儿治疗前后肠道菌群变化情况 见表5。

采取有效措施，加强PPP投资型项目管理，不仅能有效约束和规范管理人员各项活动，还有利于实现对资金的科学合理利用，促进项目效益提升。因此，作为管理人员，应该充分认识加强PPP投资型项目管理的重要作用，根据存在的不足采取完善措施。提高管理人员综合技能，制定并严格落实各项管理制度。从而实现对资金科学合理利用，有效规范和约束PPP投资型项目运行，促进管理水平和PPP投资型项目效益提升。

1.4.4 患儿排便情况 观察并记录两组患儿每日排便次数、初排胎便时间、胎便转黄时间。

土壤样品：将采集到的土壤样本碾碎后过筛，收集于搪瓷盘或其他适宜的容器中，充分混匀，用四分法分取200～300 g样品2份，分别装入封口样品容器中，贴好标签，贮存于- 20 ℃冰柜中保存。

1.4.2 肝功能指标 分别于治疗前后采集两组患儿静脉血3 ml于EDTA-K2抗凝管中，3 000 r/min离心15 min后分离血浆。采用OLYMPUS AU640全自动生化分析仪检测患儿肝功能指标，包括总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TBA)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT )、门冬氨酸氨基转移酶 (AST)，测定试剂均购自罗氏公司并严格按照说明书使用。

1.4.3 黄疸指数和新生儿行为神经评定 ①使用经皮黄疸仪(日本美能达公司)测定患儿脸颊及胸腹部的黄疸指数，每天测量2次，连续测量14 d后取均值。②参考文献

方法进行新生儿行为神经评定(NBNA)，包括行为能力(6项)、被动肌张力(4项)、主动张力(4项)、原始反射(3项)和一般评估(3项)，每项评分有3个等级，分别为0、1、2分，满分为40分，>35分为正常，≤35分为异常。

1.4 观察指标

1.4.5 肠道菌群测定 分别于治疗前后收集两组患儿的粪便，采用细菌的16S rDNA荧光定量 PCR检测双歧杆菌(

)、大肠杆菌(

)、乳酸杆菌(

)的含量，并计算双歧杆菌与大肠杆菌比值(B/E)。

1.4.6 血清TGF-β1和IL-6水平 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组患儿血清TGF-β1和IL-6水平，ELISA试剂盒购自Abcam公司(批号分别为ab100647，ab178013)。

2 结果

2.2 两组患儿治疗前后肝功能指标情况 见表2。

1.4.1 临床疗效 参考文献

方法，依据胆汁淤积性肝病患儿的临床症状综合评估治疗效果。临床显效：巩膜、皮肤黄染等症状消失，肝脏酶学、胆红素下降 ≥50%；有效：临床症状有所缓解，肝脏酶学、胆红素下降不足50%，但有改善；无效：患儿治疗前后症状及肝脏酶学、胆红素未见改善。总体有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2.1 两组患儿临床疗效情况 见表1。

2.4 两组患儿排便情况 见表4。

CHEN Xin-tian, RUAN Chun-yang, YU Guan-zhen, ZHANG Yan-chun

理想信念是一个人奋勇前进的精神动力，它在大学生成长过程中起着重要作用。一个人如果没有了理想信念，就会迷失方向，就会失去前进的动力。近年来，伴随着我国经济发展转型、互联网的快速发展以及全球化浪潮的逼近，东西方价值观的差异给我国意识形态领域工作带来了巨大挑战，也对大学生树立理想信念、明确政治方向造成了一定影响。

2.3 两组患儿治疗前后黄疸指数和NBNA指数情况 见表3。

1.3 治疗方法 两组患儿均给予母乳喂养，对照组患儿进行常规的对症支持治疗，根据药敏检测结果选择敏感抗生素给予抗感染治疗，根据病毒感染情况给予一定的抗病毒治疗，同时静脉滴注还原性谷胱甘肽10 mg/(kg·d)(商品名：绿汀诺，规格：0.3 g，生产厂家：山东绿叶制药有限公司，批准文号：国药准字H20030001)，口服利胆药熊去氧胆酸胶囊15 mg/(kg·d)， 1次/d(商品名：优思弗，规格：250 mg/粒，生产厂家：Losan Pharma GmbH，批准文号：H20150365)。观察组患儿在对照组治疗的基础上，给予复方甘草酸苷针剂50 ml(产品名：美能，规格：40 mg/20 ml，生产厂家：卫材(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字J20080080)，采用5%葡萄糖溶液250 ml稀释后静脉滴注；同时联合使用布拉氏酵母菌散0.25 g(商品名：亿活，规格：0.25 g/袋，生产厂家：Laboratoires BIOCODEX，国药准字JS20090067)，1次/d，温水混合均匀后服下。两组患儿均连续治疗2周。

2.6 两组患儿治疗前后血清TGF-β1、IL-6水平情况 见表6。

2.7 不良反应比较 两组患儿治疗期间均未出现与治疗药物相关的不良反应。

3 讨论

ICH的定义是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍，不能主动经胆小管排至肠腔，在肝内淤积，反流入血，而引起的一系列器质性损害、代谢失调和功能紊乱的肝胆系统疾病

。足月新生儿ICH发病率约为1/2 500，早产儿患病率更高，给临床治疗带来极大挑战

。现在有越来越多的证据表明，肠道菌群在ICH的表现和进展中起着关键作用，胃肠道微生物群的改变是ICH发病机制的核心

。几项临床试验提供的证据表明，与没有胆汁淤积症的患者相比，ICH患者的粪便微生物群和附着在结肠粘膜上的微生物群是不同的，主要由于肠道细菌代谢BA，从而影响BA的组成和疏水性

。这些生物群也塑造了肠道微生物区系，而肠道微生物则改变了生物群，在肠道微生物区系和BA之间存在双向相互作用；因此，胃肠道微生物和肝脏BA代谢之间存在联系，BA稳态的改变和/或其代谢物在肝内过度蓄积被认为在介导ICH肝损伤中起着关键作用

。

目前临床一线药物是UDCA，具有利胆、抗细胞凋亡、调节免疫的功效，可有效改善患者的疾病进展，提高患者的生存率及生活质量，但临床约有40% 的患者对UDCA无充分应答，且存在约10% 的患者无法耐受长期治疗，使UDCA临床疗效有限

。复方甘草酸苷针剂为甘草酸苷、甘氨酸及盐酸半胱氨酸组成的复方制剂，兼具抗炎、抗氧化及调节免疫的作用，临床应用可改善肝损伤、提高免疫力，是临床常用的保肝药物

。益生菌是微生态制剂，是一种安全性良好、价格低廉且有效改善人体内环境的治疗方法，对临床不同类型的胃肠道及肝胆疾病均有一定疗效，亦可预防及治疗儿童肝胆类疾病

。本研究采用复方甘草酸苷针剂联合微生态制剂可改善ICH婴儿的临床症状，与对照组相比可显著提高患儿临床总体有效率，显著降低 TBil、TBA、γ-GT、ALT、AST水平，明显改善患儿黄疸指数、NBNA指数、胎便初排时间、每日排便次数及胎便转黄时间，提示复方甘草酸苷针剂联合微生态制剂可缓解患儿的胆汁淤积，减少胆红素的生成同时促进胆红素随粪便排出体外，两种药物协同增效、更快的控制患儿病情。

已有研究报道， ICH患者肠道菌群中双歧杆菌、类杆菌和粪便杆菌比例较低，双歧杆菌和类杆菌可以分泌胆盐水解酶，释放结合胆汁酸，促进肝肠循环；且双歧杆菌和类杆菌的低丰度可能会增加TNF-α、IL-6和INF-γ的水平从而导致系统性炎症

。肠道菌群失调和BA代谢改变在许多人类肝病中并存，包括非酒精性脂肪性肝病、原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和肝胆汁淤积症等

。益生菌的使用可以提高双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌丰度，同时降低如大肠杆菌等有害菌含量，进而恢复肠道菌群微环境

。本研究发现，与常规治疗相比，复方甘草酸苷针剂联合微生态制剂可显著提高患儿双歧杆菌、乳酸杆菌丰度，且提高双歧杆菌/大肠杆菌比例。提示复方甘草酸苷针剂结合微生态制剂可改善ICH婴儿肠道菌群失调微环境，促进肠道保护屏障恢复。此外，本研究显示两组治疗后TGF-β1及IL-6水平明显改善，提示两组治疗方案均可缓解患儿炎症，其中观察组炎症减轻程度显著优于对照组。基础研究发现TGF-β1参与ICH的病理过程，与胆汁淤积模型大鼠病程的发生、发展密切相关；同时临床研究表明TGF-β1可能参与婴儿ICH的发生、发展过程

。IL-6为炎症细胞因子，肝脏受损后IL-6可激活血管内皮细胞和其他炎性细胞，参与并诱导促炎反应进而损伤肝细胞，降低IL-6的表达水平可缓解炎症反应、加速患儿肝损伤恢复

。

综上所述，复方甘草酸苷针剂联合微生态制剂可通过改善肠道菌群微环境缓解ICH婴儿的临床症状，具有一定的疗效且安全性高，可为临床应用提供参考。

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