新型冠状病毒感染相关儿童多系统炎症综合征与细胞因子风暴

崔亚琼，刘薇

2019年12月至今，由新型冠状病毒（SARSCoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球迅速蔓延，许多国家或地区出现大量感染患者和死亡病例。与成年感染者相比，儿童COVID-19患者所占比例较小，且大多数患儿症状轻微或无症状［1-2］。2020年春季COVID-19流行高峰期间，欧洲和美国报道了部分SARS-CoV-2感染的儿童和青少年出现川崎病（Kawasaki disease，KD）样或多器官功能受损的过度炎症反应［3］。Funk等［4］报道的包括3 222例感染SARS-CoV-2的儿童和青少年在内的大规模前瞻性研究中，约3%感染SARS-CoV-2的患儿在急诊治疗后2周内出现严重的全身性炎症反应。2020年3—7月，美国40个州卫生部门、哥伦比亚特区和纽约市共报道了570例此类患儿［5-7］。多数出现过度炎症反应的患儿SARS-CoV-2核酸或抗体检测结果呈阳性，或有近期接触COVID-19患者病史［8］。随后该病被美国疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）命名为儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）［3］。

高致病性SARS-CoV-2可引起机体过度的炎症反应，此种免疫病理模式诱发的细胞因子风暴（cytokine storm，CS）及随后产生的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭是患者死亡的重要原因［9-11］。本文主要综述了COVID-19感染相关MIS-C的临床特征和CS的炎症表现及诱因，就MIS-C和CS的关系进行探讨，以期为MIS-C的机制研究和临床诊断提供参考。

1 MIS-C

1.1 MIS-C的定义及其临床表现目前，MIS-C有3种定义，分别由美国CDC、WHO及英国皇家儿科与儿童健康学院（RCPCH）提出。虽然3种定义不完全一致，但共同的疾病特征包括发热、过度炎症反应、多器官受累、可能接触COVID-19感染者病史或有SARS-CoV-2感染史并除外其他感染因素，这些定义包括了完全或部分符合KD诊断标准的儿童［12］。Kaushik等［13］系统回顾了包括655例COVID-19相关MIS-C患儿在内的16项研究，发现大多数MIS-C患儿出现发热、胃肠道症状和KD样症状，其中约70%的MIS-C患儿出现呕吐、腹泻和腹痛等非特异性的胃肠道症状。Radia等［14］回顾分析了包括783例诊断为MIS-C的儿童和青少年患者的35项研究，发现82%的患儿出现心动过速，61%的患儿出现低血压，而呼吸道症状出现比例相对较小。Jiang等［15］系统分析了MIS-C患儿发病期表现，其中出现皮肤黏膜症状者占73%，休克者占66%，急性心肌炎者占57%，肾功能不全者占43%，神经系统症状者占38%，冠状动脉扩张者占15%，冠状动脉瘤占8%，最终3%的患儿死亡。

1.2 MIS-C的实验室检查及其他相关检查MIS-C患儿炎性因子水平普遍升高。Kaushik等［13］回顾分析的655例MIS-C患儿的C反应蛋白（CRP）水平和B型利钠肽（BNP）水平均升高。Magboul等［16］发现多数MIS-C患儿出现白细胞、淋巴细胞和血小板减少等血细胞计数异常，超过一半的患儿出现铁蛋白、D-二聚体和纤维蛋白原升高。Moreews等［17］发现多数MIS-C患儿的白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ水平升高，但IL-1水平正常。Pierce等［18］发现MIS-C患儿血清IL-17A和IFN-γ水平较同期COVID-19患儿明显升高，且IL-17A和IFN-γ水平与年龄呈负相关。多项系统综述指出约32%的患儿心室射血分数低于0.55，约23%的患儿出现了心肌炎的证据，约10%的患儿冠状动脉出现轻微扩张［13，19-20］。心电图表现为非特异性变化，包括ST段压低、T波异常、PR间期延长和QTc延长等［21］。13%~41%的患儿胸片或胸部断层扫描出现磨玻璃影和肺部浸润等病变［8］，但部分患儿未出现明显的影像学异常［6，22］。

1.3 MIS-C与KD鉴别诊断为MIS-C的患儿表现出明显的伴或不伴休克的炎症反应，需要与中毒性休克综合征、KD、KD休克综合征或巨噬细胞活化综合征进行鉴别诊断［23］。大多数MIS-C患儿的临床表现和实验室检查结果与KD相似，但两者间存在一定的差异。KD患儿的发病年龄往往在5岁以下，多数在10个月左右发病，且主要集中在日本、韩国等东亚国家［24］。MIS-C多出现在儿童和青少年，报道的病例多集中在欧美国家，人群多为非裔和西班牙裔，亚洲地区少有报道［25］。临床表现中，心功能障碍在MIS-C中较在KD中更为普遍和严重。多项队列研究显示MIS-C患儿冠状动脉扩张并发率在14%~48%［26-28］。心脏MRI在T1加权和T2加权成像上显示高信号影，该表现与弥漫性心肌水肿MRI表现一致，在晚期钆成像上信号增强，提示出现了心肌纤维化［29］。Gaitonde等［30］在比较MIS-C和KD患儿的超声心动图特点时发现，MIS-C患儿的整体左心室纵向应变明显低于KD患儿。Sharma等［23］在比较MISC和KD患儿临床特点时发现，胃肠道和神经系统症状在MIS-C中更常见。Diorio等［31］发现炎性因子如CRP、IL-6、INF-γ和降钙素原（PCT）在MIS-C患儿中升高较KD患儿更明显。Abrams等［32］回顾性分析MIS-C患儿的临床特点时发现，急性期MIS-C患儿心肌损伤指标肌钙蛋白、BNP和D-二聚体水平明显升高。Ouldali等［33］在一项包括29例MIS-C患儿的队列研究中发现，52%的儿童出现持续高热和伴有高水平的炎性标志物的多系统症状。急性期MIS-C炎症反应较KD更严重的原因尚未明确，研究认为与MIS-C中出现的CS有关［34-35］。

2 CS

2.1 CS的定义CS是病原体、肿瘤、药物、自身免疫性疾病或单基因疾病等引起的，表现为机体免疫细胞过度活化和细胞因子水平显著升高，严重时危及生命的病理现象［36］。患者常表现为高热或持续发热、头痛、肌肉关节疼痛、皮疹、腹泻和神经系统症状。这些症状可能是直接由细胞因子诱导的组织损伤或疾病急性期的生理变化，也可能是由免疫细胞过度活化引起的反应。此后，患者表现为单系统或多系统过度炎症反应，如迅速发展为弥散性血管内凝血，并伴有血管闭塞或凝血障碍、低血压、止血失衡、血管舒张性休克。许多患者存在呼吸系统症状，包括呼吸困难、低氧血症甚至发展为ARDS［37-38］。此外，CS患者还可出现急性肝损伤、肾衰竭及应激性心肌炎等多器官衰竭，进而危及生命［39］。

2.2 CS的诱因引起CS的因素包括医源性、病源性、单基因或自身免疫性疾病等。目前尚未见分析引起CS不同因素所占比例的报道，但感染可能是CS最常见的触发因素［40］。机体免疫系统在试图清除病原体时所造成的附带损害可能比病原体本身更致命。某些细菌，包括链球菌和金黄色葡萄球菌，可以产生超抗原，交联主要组织相容性受体和T细胞受体，导致T细胞激活和细胞因子大量分泌［36］。播散性病毒感染也可引起严重的CS。对病原体有高度炎症反应的患者通常在病原体识别、免疫系统活化和反应机制方面存在缺陷。功能性穿孔素对治疗感染和炎症至关重要。有研究报道，缺乏功能性穿孔素的患者感染EB病毒或巨细胞病毒时，体内CD8+T细胞持续产生IFN-γ和TNF-α，导致嗜血细胞综合征相关CS的发生［40］。

3 MIS-C与CS的关系

目前MIS-C的发病机制尚未完全明确，尽管MIS-C在COVID-2019大流行期间出现，且此类高炎症反应综合征是由SARS-CoV-2并发感染引起，但MIS-C和SARS-CoV-2的关系尚未经研究证实［41］。研究发现IFN对SARS-CoV-2感染的应答时间可能因病毒载量和宿主应答的遗传差异而不同，这是引起MIS-C的重要因素：当病毒载量较低时，Ⅰ型和Ⅲ型INF参与免疫应答有助于清除病毒，导致轻度感染；当病毒载量高和（或）遗传因素降低宿主的抗病毒反应时，病毒大量复制会延迟Ⅰ型和Ⅲ型IFN的抗病毒效应，致使适应性免疫机制清除病毒前出现CS，从而导致包括MIS-C在内的严重的多系统炎症反应［42］。因此，SARS-CoV-2感染可能是MIS-C发生的先决条件。

免疫学认为抗原（病毒）由抗原提呈细胞向CD8+T细胞和NK细胞呈递，此类细胞通过细胞因子和趋化因子分泌激活体内免疫系统，释放大量的信号分子来清除抗原（病毒）。此类抗原（病毒）除激活正反馈清除机制清除抗原（病毒）外，还可导致免疫系统平衡失调，引起免疫系统过度反应并持续产生促炎细胞因子，如TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6和IL-18，从而引起全身免疫反应［43］。Nakra等［3］指出MIS-C患儿促炎及炎症因子如CRP、IL-4、IL-6、IL-12、IL-23、IL-1β、TNF-α水平均有所升高。Moreews等［17］报道的MIS-C和KD的单中心队列研究中发现大多数MIS-C患儿的CD4+和CD8+T淋巴细胞、NK细胞水平降低，而B淋巴细胞的减少则不明显。对成人COVID-19的研究表明，淋巴细胞减少和细胞因子的分泌与疾病的严重程度相关［44］。与COVID-19患儿相比，MIS-C患儿PCT水平明显升高；与KD患儿相比，MIS-C患儿CRP、铁蛋白、肌钙蛋白、D-二聚体和纤维蛋白原水平升高［13，19-20］。这些证据表明MIS-C中存在更严重的炎症反应和CS。药物治疗和临床管理方面，现阶段尚未见明确的MIS-C治疗指南，目前的治疗原则是抗炎治疗、对症治疗、支持治疗和抗病原体治疗。现有药物治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮质激素，口服阿司匹林等［45］。因不能除外SARS-CoV-2感染，可经验性使用抗病毒药瑞德西韦治疗，但该药对MIS-C疗效尚不明确，因为MIS-C可能是IFN效应、巨噬细胞激活和CS引起的，而不是由活跃的病毒复制直接引起的［12］。在2022年WHO评价中药治疗新冠肺炎专家会议中，专家们一致认为现有研究中所使用的中药对COVID-19的治疗是有益的，有助于降低COVID-19从轻中度发展为重症的风险［46-48］。中药可以抑制中性粒细胞、巨噬细胞和CD4+T细胞等免疫细胞过度活化，调节不同免疫细胞的病理性失衡，并通过调节不同免疫因子及趋化因子的表达来达到抗炎的作用，因此中药一定程度上可控制CS［49-51］。目前尚未查阅到中药治疗COVID-19相关MIS-C的报道，因此亟需研究评估中药在COVID-19相关MIS-C的临床作用。

综上所述，目前研究证实MIS-C中存在严重的CS，但其中具体的免疫学和病理学机制仍需进一步研究。我国尚未见明确报道的MIS-C病例，但全球疫情尚在流行，针对COVID-19在儿童中的传播及后续可能发生的MIS-C仍需密切关注和积极防控。