食管癌发病影响因素分析及风险预测模型的构建

张可昕 柴 静 沈兴蓉 刘 荣 王德斌

安徽医科大学卫生管理学院，安徽 合肥 230032

食管癌（esophageal cancer，EC）是全球常见的消化道恶性肿瘤之一。2018年EC全球发病率为3.2%、死亡率为5.3%，分别位于全球恶性肿瘤发病率第7位、死亡率第6位；其中，中国的新发病例与死亡病例分别占全球的53.7%和55.7%［1］。EC的高发病率以及预后不佳给个人、家庭和社会带来严重的疾病负担［2-3］。

EC早期缺乏典型症状且病程进展快，数据显示，超过90%的患者在确诊时病情已至中晚期，5年生存率低于20%，而早期EC的5年生存率超过95%［4-5］，早筛作为肿瘤二级预防的有效途径，可以协助医生有效防治EC。但由于筛查项目覆盖一般人群，阳性检出率相对较低［6］，因此构建用于识别EC高危人群的风险预测模型可以有效提高阳性检出率，增加成本效益。国外EC主要以食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）为主，而我国多是食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC），两者病程及危险因素并不完全一致，因此不能简单套用国外EC风险预测模型。本研究以社区为基础进行抽样调查，探究EC的影响因素并构建适合中国国情的EC风险预测模型，可为整合资源开展EC筛查和针对性地进行“三早”防治工作提供适宜的理论依据。

1 材料与方法

1.1 调查对象

本研究采用的是多肿瘤大型干预项目的基线调查数据，调查时间为2016年1月至2019年8月。该项目采用分层随机抽样，在安徽省南部、中部、北部随机选取9个市19个县/区，每个县/区选取3~4个乡镇/街道进行抽样调查，以癌症登记或医保报销系统为基础，并由村医/社区医生补充，按上述分层随机选取2015年1月1日以来确诊的且年龄在35岁及以上的肺癌、胃癌、结直肠癌、EC、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴癌、肾脏及泌尿系统其他癌症13种癌症中的任一种癌症患者，共纳入2 655例癌症患者。从病例所在社区按1∶8比例选取正常居民作为对照人群，以户为单位每户随机调查一人，共纳入21 241例。纳入标准：（1）年龄在35岁及以上；（2）该地常住居民；（3）从未确诊过任何一种癌症；（4）与病例组无血缘关系。两组都能够理解调查程序并已签署知情同意书。按1∶8配比原则主要是为了尽可能扩大对照居民的样本量，以便连续观察4年，由此发现新确诊的常见癌症患者，作为构建模型的“验证样本”。本研究的目标癌症为EC，因此从该项目中的2 655例癌症患者中选取314例EC患者作为研究对象，对照人群为纳入的21 241例正常居民，在保证成本与研究质量的前提下，样本量大可进一步增加结论的把握度。

1.2 资料收集

对自制的结构化调查问卷进行预调查后确定正式的调查问卷（cronbach's alpha为0.752，KMO为0.830，问卷信效度较好），由当地医生带领受过专业培训的调查员上门进行面对面问卷访谈。问卷内容共包括9大内容：一般人口学特征、全身性症状与病史、消化系统症状与病史、家族史、饮食营养、生活行为习惯、有害物质接触史、情绪、生活事件。收集的数据由调查员双录入并进行一致性检验。

1.3 统计分析

（1）运用Excel整理数据，使用SPSS 22.0软件对数据进行描述性分析、卡方检验、多因素的非条件Logistic回归分析，检验水准α=0.05；（2）将哈佛风险指数模型［7］（HCRI）的自变量及OR值进行改良，再对多因素分析筛选出的影响因素的OR值进行赋分（0分：OR=0.90~1.09；5分：OR=1.10~1.49或OR=0.70~0.89；10分：OR=1.50~2.99或OR=0.40~0.69；25分：OR=3.0~6.99或OR=0.20~0.39；50分：OR≥7.0或OR<0.2），将相应的OR值转换成可直接相加的危险因素指数和保护因素指数（公式1）；（3）利用年龄-因子加权指数［8］（公式2）分别计算出不同年龄男性和女性的癌症发病指数；（4）构建EC风险预测模型，采用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）计算该模型的预测能力。

R：EC的危险因素指数、保护因素指数；n：根据多因素非条件Logistic回归分析结果筛选纳入的自变量的个数；i：EC影响因素的序号；W：第i项影响因素的权重；X：风险评估量表中涉及的各个影响因素；P：不同性别的EC的年龄别平均发病率，该模拟数据；Pmax：不同性别所有年龄段EC的最大发病率；b：EC的“基础”发病率增长速度；k：EC的平均发病率增长速度；t：评估对象的年龄（岁）。

注：对《中国肿瘤登记年报》报道的EC发病率数据进行模拟运算得出：总体（Pmax=129，b=10.6，k=0.17）拟合优度R=0.98；男性（Pmax=200，b=8.3，k=0.13）拟合优度R=0.93；女性（Pmax=97，b=9.9，k=0.15）拟合优度R=0.96。

2 结 果

2.1 调查对象基本情况

共调查21 555例对象，其中EC病例组314例，对照组21 241例。通过卡方检验得出两组的性别、年龄、长期居住地差异有统计学意义（表1）。

表1 研究对象基本情况

2.2 单因素分析

对调查问卷9大内容各具体条目进行单因素分析，结果显示体质量指数（body mass index，BMI）、确诊过糖尿病、高血压或高血脂、吞咽轻度疼痛或不顺畅、长期厌油腻食物、确诊过慢性胃炎、家族史、经常食用的不健康食物类型（腌晒、熏烤、油炸、辛辣、剩饭剩菜）≥2种、每周吃水果天数≥3天、不良饮食喜好（烫热饮食、重盐饮食、高油饮食、偏干饮食、过快饮食）≥2种、规律饮食、饮酒、吸烟、饮茶、熬夜、规律体育锻炼、生活事件、常见不良情绪（易 怒、冲动、紧张）差异有统计学意义（表2）。

续表

2.3 多因素分析

将单因素分析有统计学意义的影响因素纳入多因素非条件Logistic回归分析，结果显示长期居住地是农村、体重过轻、经常出现吞咽轻度疼痛或不顺畅、经常食用的不健康食物类型≥2种、不良饮食喜好≥2种、每月饮白酒量（日平均饮白酒量×每月饮白酒天数）、熬夜、情绪易怒是EC的危险因素；体重过重、确诊过糖尿病、高血压或高血脂，确诊过慢性胃炎，规律饮食、情绪易紧张是EC的保护因素（表3）。

表3 食管癌的多因素非条件Logistic回归分析

2.4 EC风险预测模型

运用改良哈佛风险指数对多因素非条件Logistic回归分析计算出的影响因素的OR值进行赋分（表4），计算EC危险因素指数、EC保护因素指数（公式1）。利用年龄-因子加权指数（公式2）计算出EC发病指数。构建EC风险预测模型：R=In（EC发病指数）×10+（EC危险因素指数）−（EC保护因素指数）。绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）（见图1），计算出该模型曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）为0.914，95%CI为0.897～0.930，当本模型选取截断点T=0.673时，其灵敏度和特异度相对最优，分别为0.815与0.858。

图1 食管癌风险预测模型的ROC曲线

表4 食管癌风险预测模型评分表

3 讨 论

本研究运用课题组设计的“年龄-因子加权指数”对年龄这一重要的肿瘤发病影响因素进行合并，同时结合“改良哈佛风险指数”将流行病学各方面因素综合考虑，由此建立的食管癌风险预测模型具有较好的预测效果（AUC：0.914，95%CI：0.897~0.930），优于Kunzmann［9］模型、liu［10］模型等。现有食管癌预测模型多以医院现患病例为对照，极少数基于社区来源病例及病例所在地的社区居民为对照，在人群代表性方面有所限制且易出现选择偏倚。本研究以社区为基础进行抽样调查，不易出现上述选择偏倚且代表性较好，同时样本量大，模型预测性能较高。此外，本研究采用的调查问卷以健康决定因素模型［11］为框架进行设计，所纳入的变量均是经过前期文献综述Meta分析所得的现有研究的影响因素，此次将尽可能多方面的因素都纳入预测分析，与以往研究主要集中于某方面影响因素相比，预测指标更详细多元。

肿瘤的发生发展是生物、心理、社会多因素共同作用的结果。本研究结果显示EC患病率农村大于城市，食管癌被称为“贫穷病”，经济相对不发达的地区较为高发［12］，中国农村人口基数大，经济、文化发展程度与城市相比较低，健康管理意识薄弱，疾病鉴别水平不够，因此相较于城市EC患病风险更高。体重过轻对EC的危险作用可能是一种间接关联，该情况好发于农村等经济欠发达地区，受到经济水平限制，平日工作强度较大、饮食结构不佳与习惯不良，能量需求与饮食摄取不平衡导致体重过轻，机体的正常生理机能也将受到一定影响，从而引发一系列疾病。其原因可能是营养状况较差者体内缺乏身体必需的营养物质（如蛋白质、维生素），使机体对抗外来致癌物质能力降低，从而更易患肿瘤［13］。Castro等［14］以及挪威的两项前瞻性研究［15-16］显示，肥胖（BMI>25kg/m2）与ESCC发病风险呈负相关，这与本研究结果一致。饮食一直是EC的重要影响因素，本研究结果发现，不规律饮食、经常吃不健康食物以及习惯烫热、重盐、高油、偏干和过快饮食会增加患EC的风险。长期不良饮食习惯以及各种刺激物的作用，会损伤食管黏膜，增加食管黏膜对致癌物质的敏感性，导致食管黏膜慢性炎症的发生，进而逐渐发展成食管上皮非典型增生等癌前病变，为EC的发生发展提供了可能。欧美等EC低发的西方国家［14］和我国相关研究［17］都对饮酒这一危险因素有统一的认识，本研究结果显示，过量饮酒与EC的患病风险呈正相关。在消化系统症状与病史方面，吞咽轻度疼痛或不顺畅一方面是EC的早期表现，另一方面患者容易对患病时症状的感受进行放大，因而在本次研究中显示出极强的相关性，并呈现明显的累积递增趋势，在EC的早期筛查中应重点关注这一消化道症状。慢性胃炎在本次研究中为保护因素之一，这可能与慢性胃炎患者出于自身健康考虑而在饮食等各方面更加注重健康有关。在情绪方面的研究结果显示，易怒是EC的危险因素，强烈的情绪反应会使神经内分泌功能失调，改变机体的免疫功能，促使肿瘤的发生发展，长此以往会对机体的免疫系统功能造成损害，削弱了对肿瘤的抑制作用，而使肿瘤更易发生发展［18］。而紧张情绪则是保护因素，可能是因为这类人群做事顾虑更多，因此会更关注自身健康而减少危险因素的暴露风险。

本研究的局限性：一，采用的是回顾性问卷调查，在获取既往信息时，可能存在回忆偏倚；二，本研究的EC风险预测模型内部验证效果较好，外部真实性有待进一步研究证实。

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