医药级聚乙二醇400 的合成及精制

李小梅，刘 威，左小青，温 暖

（1. 抚顺东科精细化工有限公司，辽宁 抚顺 113123；2. 辽宁东科药业有限公司，辽宁 抚顺 113006）

引 言

医药级聚乙二醇是由重复的氧乙烯基组成的线性链状结构，两端各有一个羟基，其结构式为HO（CH2CH2O）nH，相对分子质量为200～20000。医药级聚乙二醇[1～2]具有良好的溶解性能，既可以溶于水也可以溶于多种有机溶剂（如乙醇、氯仿、丙酮、有机酸等），与多种药物具有较好的相溶性，可增加某些药物在肠胃中的溶出速率，减少首过效应，提高生物利用度。更重要的是，聚乙二醇修饰后的药物与原型药物相比，药物溶解性得到改善，降低了药物代谢速率，降低了免疫原性，增加了贮存时的稳定性，且同时不影响其生物活性。因此，医药级聚乙二醇在食品、卫生、医药、化工等许多领域均受到重视，并被美国食品和药品管理局认可。本研究在合成的过程中用超强固体碱催化剂取代了常规碱催化剂，改善了医药级聚乙二醇相对分子质量分布宽、分布不稳定的缺点，提高了医药级聚乙二醇在应用过程中的稳定性及应用范围。

1 实验部分

1.1 仪器

安捷伦高效液相色谱HPLC-1200，上海隆聚检测技术有限公司；示差检测器RI2000，上海隆聚检测技术有限公司；配置循环泵的钢质反应釜，韬越（上海）机械科技有限公司；2L 标准计量罐，上海精密科学仪器有限公司；玻璃反应釜，岐昱实业（上海）有限公司。

1.2 原料

环氧乙烷：（工业品），辽宁抚顺石化公司乙烯厂；超强固体碱催化剂（自制）；水合氧化铝干胶、金属钾：郑州西德利化工；乙二醇，郑州正昇化工产品有限公司；阳离子交换树脂，天津市津达正源节能环保科技有限公司。

1.3 实验步骤

1.3.1 超强固体碱催化剂的制备

制备过程：将100g水合氧化铝干胶加入到250mL干燥的四口烧瓶内，开启氮气和搅拌装置，缓慢升温至480～500℃，使反应在该温度下持续3h 后，降温至370℃，加入30～35gKOH，在氮气保护下开启搅拌，3h 后在同一温度下分批加入3.3～3.5g 金属钾，反应持续1h 后停止。即得超强固体碱催化剂[3～4]。

1.3.2 医药级聚乙二醇400 合成

将乙二醇和超强固体碱催化剂投放到装有循环泵的钢质反应釜中，使其混合均匀，在反应釜处于完全密封的状态下，用高纯氮气置换4～5 次，使釜内空气完全吹扫出去，置换完成后釜内负压至-0.095MPa。缓慢升温，使温度在30min 后升至100～105℃，并抽真空脱水1～1.1h，脱水完成后关闭真空泵，缓慢通入环氧乙烷将压力升至0MPa，并保持反应釜内温度为110～120℃，反应釜内压力不高于0.4MPa，陆续将剩余的环氧乙烷通入到反应釜内，保持反应温度不变，使压力降至0MPa 进行产品熟化，熟化后降温至100～105℃脱气，脱气时间为1～1.5h，使产品里的催化剂完全中和，即得到粗产品医药级聚乙二醇400。

1.3.3 医药级聚乙二醇400 精制

①用强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂组合，物质的量比为1.00∶0.50，制作成阳离子交换树脂柱[5～6]。

②将阳离子交换树脂柱放置在玻璃反应釜内，同时放入粗产品医药级聚乙二醇400，温度控制在80～90℃，真空状态下3h，聚乙二醇以20～30L/h 的空间流速通过阳离子交换树脂柱，利用阳离子交换树脂柱的吸附性作用，将聚乙二醇脱至无色。

2 结果与讨论

2.1 不同催化剂对医药级聚乙二醇400 合成的影响

由表1、图1 数据可以看出，按照中国药典2020 版（四部）聚乙二醇400 相对分子质量及相对分子质量分布测定方法所得检测结果[7]，碱性和酸性催化剂在反应过程中使医药级聚乙二醇400 相对分子质量的分布较宽，超强固体碱催化剂可以使医药级聚乙二醇400 相对分子质量保持稳定，分布均匀。

表1 不同催化剂合成医药级聚乙二醇400 的效果Table 1 The effect of different catalysts on the synthesis of pharmaceutical grade polyethylene glycol 400

图1 不同催化剂医药级聚乙二醇400 相对分子质量的分布情况Fig.1 The molecular weight distribution of pharmaceutical grade PEG 400 prepared with different catalysts

2.2 脱色剂物质的量比的选择

阳离子交换树脂中强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂物质的量比对医药级聚乙二醇400 反应时间及色度的影响，见表2。

表2 不同物质的量比强酸和弱酸性阳离子交换树脂对医药级聚乙二醇400 反应时间及颜色的评价Table 2 The evaluation of reaction time and color of pharmaceutical grade polyethylene glycol 400 prepared with strong acid and weak acid cation exchange resins with different molar ratios

由表2 可以看出：根据中国药典2020 版（四部）聚乙二醇400 样品溶液颜色检测所得结果，在强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂物质的量比中强酸性阳离子交换树脂所占物质的量比小于1∶0.50 时，脱色后的医药级聚乙二醇400 颜色较浅，但反应时间较长；在强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂物质的量比中强酸性阳离子交换树脂所占物质的量比大于1∶0.50 时，反应时间较短，但脱色后的医药级聚乙二醇400 颜色较深；所以在强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂物质的量比为1.00∶0.50 时反应时间短，脱色效果最佳。

3 结 论

（1）碱性和酸性催化剂在反应过程中使医药级聚乙二醇400 相对分子质量的分布不稳定，超强固体碱催化剂可以使医药级聚乙二醇400 相对分子质量保持稳定，相对分子质量分布均匀，分布系数在1.001～1.101 之间。

（2）在强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂物质的量比中强酸性阳离子交换树脂所占物质的量比不同时，对医药级聚乙二醇400 反应时间和脱色程度有影响，强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂在物质的量比为1.00∶0.50时，反应时间为3h、色度大于1 号，在该比例得到的产品反应时间短、颜色浅。