衰老在心房颤动中的作用及抗衰老治疗研究进展

徐建昌 王晞

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

心房颤动(房颤)是一种与衰老相关的心血管系统疾病。随着年龄的增长，房颤发病率也随之上升，房颤导致的心力衰竭(心衰)和缺血性卒中是居民残疾、死亡的重要原因，给国家和人民带来沉重的负担。而房颤的治疗目前主要以控制症状、减少并发症为主，患者仍面临着出血、卒中等不良事件发生。虽然射频消融已广泛应用于临床，给患者带来了希望，但射频消融术复发率较高，患者仍面临着再次手术的风险。衰老与房颤密切相关，目前衰老与冠心病、动脉粥样硬化的研究较多，但衰老与房颤的研究较少。现对衰老与房颤之间关系进行简要概述，从衰老角度寻找房颤新的治疗方式，为患者治疗带来新的希望。

1 细胞衰老及衰老相关分泌表型概述

衰老主要表现为细胞的衰老，细胞衰老是一种与应激损伤有关，涉及各种生理过程且与年龄相关疾病的细胞状态，其特征是长期且不可逆的细胞周期阻滞，在不同细胞水平上表现出大分子损伤和分泌代谢改变及离子通道稳态异常，影响细胞及周围环境，导致组织病理性改变。这些病理学变化是衰老相关心血管疾病发生的基础。其包括氧化应激、蛋白质折叠错误、DNA损伤、端粒缩短及细胞器结构和功能异常等，此时常伴随机体功能下降及疾病的发生，在这些病理因素刺激下，细胞衰老过程加快，增加了衰老相关疾病的发生。

在衰老相关刺激因素不断作用下，衰老细胞不断分泌生物活性物质，这些具有双重作用的因子称之为细胞衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)，主要包括可溶性的信号因子、蛋白酶及不可溶性的细胞外间质[1]。与心血管相关的衰老相关的分泌表型主要包括：p21、p16、p53、基质金属蛋白酶、衰老相关-β-半乳糖苷酶(senescence associated-β-galactosidase，SA-β-Gal)、内皮型一氧化氮合酶、趋化因子、端粒、组织因子、血管细胞黏附分子和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等[2-3]。SASP维持并促进衰老，同时衰老细胞通过旁分泌影响周围细胞环境，引起细胞的形态及线粒体、内质网、染色质等细胞器变化。此外，p16和p21上调和SA-β-Gal活性的增加，这些变化均有助于SASP的维持[4]。有研究[5]也证明SA-β-Gal活性在衰老时心肌细胞表达增加。因此，SASP异常会引起氧化应激、炎症及代谢失调，导致细胞结构及功能异常，促进组织纤维化，增加衰老相关疾病的发生[6]，并且SASP不断积累会产生免疫反应异常、组织器官功能障碍，还会造成组织器官病理性损伤，如动脉粥样硬化、房颤、骨关节炎、神经病变及肿瘤等[7-8]。通过对衰老相关分子机制调控，可实现衰老相关疾病治疗。

2 衰老与房颤的关系

衰老在房颤的发生、发展中起着重要作用。根据房颤流行病学调查[9]显示，不同年龄水平，房颤的发生率存在明显差异，并且随着年龄增加，持续性房颤的比例也不断升高。美国一项研究表明：年龄是房颤最重要的危险因素，它与房颤负担的增加相关，在65岁后房颤发生率呈现急剧上升趋势，从2010年的12%增加到2040年的22%。并且老年房颤患者发生卒中、心衰等风险也更高[10]。此外，随着年龄增加，糖尿病、肥胖、代谢综合征等相关疾病发生比例也增加，这些因素同样促进房颤的发生，目前房颤的发病机制主要包括电重构、结构重构等，而衰老在心房电重构和结构重构的产生中起着重要作用，从而导致房颤易感性增加。衰老通常与氧化应激、钙调节失调、伴有细胞凋亡的心肌病和纤维化有关，促进房颤的发生[11]。内皮细胞或成纤维细胞衰老可通过促炎和促纤维化反应，导致心房重构，增加房颤易感性[12]。衰老常伴随着窦房结退行性变，心房心肌和肺静脉肌袖等潜在起搏点的活性也随年龄的增长而增强，导致局部自律性或触发活动的增加，为房颤的发生提供条件[13]。

衰老会导致心房离子通道功能及结构障碍，动作电位特性及钙离子稳态发生改变，引起动作电位有效不应期缩短及触发早期后去极化和延迟后去极化的发生，引起局灶性异常电活动，触发房颤。有研究者[14]在对不同年龄犬的心房组织离子通道的研究中发现，在老年犬心房组织中快速延迟整流钾电流、瞬时外向电流和持续钾电流上调，介导副交感神经反应的乙酰胆碱诱导的钾电流，在老年心房组织中表达更高，而L型钙电流在老年心房组织中表达减少。这些离子通道变化是促进房颤电重构的关键环节。老年化常导致钙离子处理异常，Liu等[15]研究通过分离犬的心房心肌细胞，发现钙离子处理异常促进异位电位形成，导致局灶性异位/触发放电促进房颤形成，在临床上可用丹曲林降低犬右心房中的钙离子泄漏和钙离子周期长度阈值，从而降低房颤易感性。

心房纤维化是房颤的物质基础。随着年龄增长，衰老基因控制的信号通路过度表达，引起SASP等生理病理变化，导致纤维组织增生、细胞外基质增多，引起心房组织纤维化，动作电位传导速度减慢，心房发生颤动样传导，在心房组织中容易形成折返，导致房颤的发生。衰老触发机体氧化应激，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，导致心房电重构及结构重构。有研究[16]表明衰老常导致心肌细胞凋亡和坏死，周围炎症、活性氧及SASP等增加，引起细胞代偿性肥大、周围细胞基质增多、成纤维细胞增生和巨噬细胞向M1型转化，导致心肌组织发生病理性改变，使房颤易感性增加。衰老往往有高水平的炎症因子表达，如C反应蛋白、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等，既往研究已证明炎症促进心房纤维化会引起房颤发生[17]。

此外，衰老还伴随着细胞线粒体DNA缺失，Lai等[18]研究证明房颤与线粒体DNA损伤有关。随着年龄增长代谢紊乱也很常见，主要包括胰岛素抵抗和细胞内脂质代谢失调。与代谢相关的腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶活性的改变与房颤发生相关，Lenski等[19]研究发现房颤时脂肪酸和葡萄糖代谢异常，通过构建小鼠房颤模型，验证了房颤会增加舒张期钙离子水平和增加钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ和腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶的活性，促进脂肪组织在心房组织积累。这些研究均表明代谢异常在房颤的发生发展中起着重要作用，也进一步提示代谢重构是房颤发病机制之一。房颤导致心房不规则运动，引起心房收缩和舒张功能异常，血管内皮细胞损伤，血液凝固酶活性和血栓形成增加，导致细胞衰老，促进心房结构重构，使阵发性房颤发展成持续性房颤，甚至发展成永久性房颤[20]。

3 抗衰老在治疗房颤中的潜在价值

虽然射频消融术在治疗房颤中越来越被重视，但术后患者仍面临着高复发率风险。对于那些高龄、心房很大的患者，射频消融术及传统抗心律失常药效果较差，无法满足人们日益增长的治疗需求，而对房颤目前的治疗主要停留在控制心室率、转复窦性心律和预防血栓上，这些治疗仅旨在减轻患者症状及预防并发症，未能在病因上治疗房颤。当前很多研究已明确说明衰老在房颤的发病过程中具有非常重要的作用，通过对衰老过程进行干预，将会给房颤治疗带来新的变化。因此，抗衰老治疗将会是一个非常有前景的治疗方式之一。

3.1 清除衰老细胞对治疗房颤的价值

细胞衰老在房颤的发生中起着重要的作用。衰老细胞的积累会促发机体炎症反应和纤维化[21]。在应激刺激下，心肌细胞病理性衰老，会加剧炎症反应、端粒缩短、DNA损伤等，引起正常心肌减少、成纤维细胞增生和细胞外基质增多，导致纤维化及心房发生结构重构，这些为房颤的发生提供了病理学基础[22]。此外，衰老的心肌细胞还发生离子膜通道蛋白异常及内质网异常导致钙离子泄漏等，这些同样为房颤发生提供电重构基础，衰老的心肌细胞在房颤的发生中起着关键作用。Jesel等[23]对房颤患者和正常人左心耳组织进行分析，发现房颤患者衰老相关生物标志物比正常组显著升高，并且还发现阵发性房颤患者和永久性房颤患者衰老相关标志物也存在差异。因此，通过靶向清除衰老心肌细胞，将会减少衰老心肌细胞分泌的代谢活性物质，避免氧化应激及炎症介质对心房组织产生病理影响，衰老细胞可通过药物和基因工程策略有效地去除，延缓衰老相关疾病[24]。Walaszczyk等[25]通过使用药物navitoclax来清除衰老细胞，减轻心肌纤维化，并且降低老年小鼠急性心肌梗死后的死亡率。Muoz Espín等[26]利用衰老细胞中的高溶酶体β-半乳糖苷酶的活性，设计了一种基于低聚半乳糖包裹的药物递送系统，发现低聚半乳糖包裹的药物的荧光团优先在小鼠的衰老细胞中释放。在化学治疗诱导的衰老模型中，低聚半乳糖封装的细胞毒性药物可清除衰老细胞。此外，在小鼠肺纤维化模型中，低聚半乳糖封装的细胞毒物药物可清除衰老细胞，减少胶原沉积，恢复肺功能。目前关于清除衰老细胞来治疗房颤的研究较少，但相信随着衰老在房颤致病过程中的机制越来越明确及清除衰老细胞药物和技术的发展、成熟，清除衰老细胞将会在房颤治疗中具有巨大潜力。

3.2 激活端粒酶活性对治疗房颤的价值

衰老过程中常伴随着染色体DNA损伤，主要表现为端粒的缩短，而端粒缩短与端粒酶息息相关。随着对衰老分子机制的研究深入，发现端粒是驱动衰老过程及其衰老相关疾病的关键[27]。端粒由重复的核苷酸序列组成，形成一个“帽状结构”，其功能是维持染色体的完整性[28]。端粒的合成稳定需依靠端粒酶。衰老伴随着端粒的缩短，此外，病理性端粒功能障碍加速了小鼠衰老，而端粒酶的实验性刺激可延缓小鼠的衰老。最近的研究也表明衰老可通过端粒酶的激活来逆转，当这些衰老小鼠中端粒酶被基因重新激活时，端粒酶缺陷小鼠的过早衰老可恢复[29]。Méndez-Pertuz等[30]通过调节PI3K/Akt信号通路，激活端粒酶活性，保护端粒，减轻衰老，并确定PI3K和Akt端粒化学调节的新靶点。Mojiri等[31]通过病毒转染方式将端粒酶RNA转染到细胞中，改善内皮细胞功能，治疗早衰症，患者衰老症状明显改善。因此，使用端粒酶mRNA来促进血管再生是治疗早衰症和其他与年龄有关的疾病的一种有前途的治疗方法。房颤是一种与衰老密切相关的疾病，通过激活端粒酶活性，保护端粒稳定，可减少心肌凋亡和坏死，避免周围炎症发生及纤维化，预防房颤的发生，激活端粒酶及其对端粒长度进行调控是年龄相关疾病的重要治疗靶点。因此，在未来靶向激活端粒酶将会为房颤患者治疗带来价值。

3.3 抑制TGF-β/Smad信号通路对治疗房颤的价值

衰老常常伴随着SASP增多，SASP是参与纤维化的重要因子，通过炎症信号通路和氧化应激导致心房组织纤维化。炎症是心房纤维化的主要驱动因素之一，衰老细胞分泌白介素和基质金属蛋白酶等炎症因子促进组织纤维化[1，32]。房颤与心房组织纤维化密切相关，通过各种炎症信号通路促进纤维化，导致组织发生结构重构，为房颤的发生提供物质基础[33]。TGF-β是一种与组织纤维化密切相关的SASP，被称为组织纤维化关键靶点，通过下游Smad蛋白信号传导从而引起促纤维化基因过表达，导致瘢痕组织形成，在促进组织纤维化过程中起着非常重要的作用[34]。纤维化主要特征是细胞外基质的积累，细胞外基质的积累往往会破坏生理组织的结构和功能，从而导致患者发病[35]。纤维生成与肾素-血管紧张素系统、炎症和氧化应激、TGF-β/Smad信号、Wnt/β-链蛋白信号通路和脂质代谢有关，其中，TGF-β/Smad信号通路在纤维化中起着重要作用，Wu等[36]通过赖氨酰氧化酶样蛋白2抑制剂抑制了血管紧张素Ⅱ诱导的TGF-β/Smad通路和胶原蛋白表达及心房组织中Smad2/3的磷酸化，显著减弱了血管紧张素Ⅱ通过TGF-β/Smad通路诱发房颤的易感性。吡非尼酮是一种TGF-β抑制剂，抑制TGF-β/Smad通路，减轻炎症和组织纤维化，在临床上治疗特发性纤维化的患者[37]。此外，Lee等[38]通过吡非尼酮在治疗充血性心力衰竭中可显著降低心房重构和房颤易感性，预防房颤的发生。在TGF-β/Smad通路及上游和下游寻找房颤发生的关键靶点，对纤维化过程进行干预，能有效预防房颤发生。

4 总结与展望

衰老是房颤发生的独立危险因素，衰老通过直接或间接作用促进房颤发生。目前抗衰老应用于房颤治疗仍有一定距离，期望有更多的学者参与衰老与房颤研究。随着衰老在房颤中的作用越来越明确，针对衰老致房颤的关键环节进行干预，在不久的将来，抗衰老治疗将具有广阔的应用前景。