脂肪肝——一个极具挑战性的疾病

焦洪波， 常 冰， 王炳元

1.内蒙古通辽市传染病医院慢性肝病科，内蒙古 通辽 028000；2.中国医科大学附属第一医院消化内科

肝脏脂肪变简称为脂肪肝，它是指肝脏组织中超过5%的肝细胞发生脂肪变，或者脂肪重量超过肝脏湿重的5%，即可称为脂肪肝，因此，脂肪肝是一个病理学的概念。所有研究者均以此来定义脂肪肝，但真正能够取得病理学检查的患者寥寥无几。如果这个根本问题无法解决，对临床医师诊断和治疗脂肪肝带来了极大的挑战。

1 脂肪肝的定义比较模糊

脂肪肝的经典病因包括饮酒、肥胖和糖尿病，还包括肝炎病毒、药物、代谢紊乱、遗传易感性等。因酒精导致脂肪肝的研究历史悠久，成果斐然，所以根据是否有饮酒史，临床上将脂肪肝分为两大类，酒精性脂肪肝和酒精之外的“非酒精性”脂肪肝。目前标准的名称分别是酒精相关性脂肪性肝病(alcohol related fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。

国内外的指南又根据疾病的发展趋势和严重程度，将NAFLD分为非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)，进展风险低；非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，与炎症和肝细胞损伤相关(组织学特征为气球样变、有或无肝纤维化)；NASH相关肝硬化，增加肝脏相关死亡率的风险。AFLD可分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver，AFL)、酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)(伴或不伴肝纤维化)和酒精相关性肝硬化[1]。

从疾病谱分类可以得出两点结论：其一，脂肪肝的诊断依赖于病理(如气球样变、肝纤维化等)，其二，脂肪肝仅仅是脂肪性肝病谱中的初始阶段，最早、最轻的一种疾病状态，用它来代替全部疾病谱的名称，似乎有点费解。如果将AFLD简称为“酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)”或“酒精肝”还可以理解，因为它包括了AFLD所有疾病谱，但将NAFLD简称为“脂肪肝”似乎不妥，因为它包含了“Disease”(疾病)，而不仅仅是脂肪肝。这也是流行病学研究、临床研究，甚至动物实验，引起诸多混乱的原因。因此，我们认为只有AFLD或NAFLD的初级阶段可以称为脂肪肝。

2 非酒精的定义难以理解

可靠的饮酒史是鉴别NAFLD和AFLD的主要依据，因为它们构成了干预措施纳入标准的基础，也是研究患者疾病自然史的基础。长期过量饮酒导致肝脏损伤，诊断AFLD毋庸置疑。但所有的国内外NAFLD指南并不完全排除饮酒，不同指南之间并不完全一致[1]。欧洲肝病学会指南建议男性的饮酒量折合纯酒精<30 g/d，女性<20 g/d；美国肝病学会指南建议女性每周<196 g，男性每周<294 g；亚太指南建议女性每周摄入的酒精<70 g，男性<140 g。国际上以周末为饮酒习惯的似乎只有英国，亚洲人群(特别是中国、日本、韩国)的饮酒习惯几乎是每天在饮酒，但亚太指南用周来计算平均饮酒量。

由于受分级诊疗的限制，国外研究中的饮酒量往往是根据家庭医师、社区医师、全科医师的记载，或者是初级保健或急诊室医师的统计，中国患者的饮酒量多数是自己申报的，往往与家属的报告相差很多。这样的饮酒量定义会产生误导，可能将一些患者归类为AFLD或NAFLD，尤其是如果他们符合NAFLD的标准，并且他们的饮酒量有时超过AFLD定义的阈值[2]。

另外，计算酒精量的差异，还与患者的饮酒种类及饮酒模式有关。外国人比较钟情于某一类(种)酒，而大多数国人的饮酒习惯是“数种酒”先后饮用，患者无法回忆起不同类型的酒饮料及其数量，量化患者每天或每周的酒精克数很费时且往往难以获得。对于酒依赖者，饮酒时间比较固定，酒的种类和量容易计算。社交性饮酒者具有太多的不确定性，平时无规律性饮酒，往往是重度偶发性饮酒(1次饮酒超过60 g纯酒精)或狂饮(约2 h内男性饮酒超过50 g，女性饮酒超过40 g)[3]。尽管每周或每天平均饮酒量未达到“指南”规定的标准，但有可能已经发生了典型的酒精性肝损伤。

由此可见，如果用饮酒量来界定NAFLD和AFLD，也是一个挑战[4]，可能会使部分AFLD患者被定义为NAFLD。特别是社交性饮酒者最容易划归为NAFLD。为数不少的酒精性肝硬化患者往往合并糖尿病，即使少量饮酒也可导致高甘油三酯血症[5]。因此，只要把饮酒纳入NAFLD患者的危险因素中，就不可能得到纯正的NAFLD。彻底去除饮酒因素(滴酒不沾或者逢年过节的偶尔饮酒)，也许才符合NAFLD的诊断。

3 NAFLD和AFLD患者的肥胖

NAFLD的发生机制主要是以代谢紊乱为主[6]，而肥胖症是NAFLD发展的强有力的驱动因素。肥胖患病率的上升与NAFLD患病率的上升是平行的。然而，由体质量指数(body mass index，BMI)定义的肥胖仅在约50%的患者中与NAFLD相关[7]。国外研究NAFLD的入选人群往往是BMI≥30 kg/m2，多数是严重肥胖(≥35 kg/m2)和病态肥胖(≥40 kg/m2)[2]。亚洲学者使用肥胖的定义很复杂，BMI≥24 kg/m2、BMI≥25 kg/m2、BMI≥27.5 kg/m2等[8-12]。如此复杂定义的研究结果，很难对临床有指导意义。

最近研究比较火热的是非肥胖(或“瘦型”)NAFLD，因为这一类型脂肪肝表型往往与各种遗传易感性有关，尤其是含patatin样磷脂酶结构域蛋白3，导致甘油三酯在肝脏中积聚和胰岛素抵抗，以及高果糖摄入等饮食因素有可能加剧NAFLD的病理学改变[13]。在NAFLD人群中，瘦/非肥胖NAFLD的患病率约为20%，在普通人群中为5%。瘦型和肥胖型NAFLD患者有几种代谢异常，但在遗传易感性、身体成分、肠道菌群和对环境因素的易感性方面存在差异[14]。与NAFLD肥胖患者相比，非肥胖患者代谢紊乱的组分较少、病情较轻、并发症较少。一旦确定为NASH，同样可以成为肝脏不良结局的关键“驱动因素”[13]。对70 303例非肥胖(BMI<25 kg/m2)患者最多随访7.9年中，NAFLD也是2型糖尿病的独立风险因素，非中心性肥胖患者的NAFLD有助于增加2型糖尿病的患病风险，无论体内是否存在过量脂肪，尤其是男性[15]。与肥胖NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者表现出类似的心血管和癌症相关死亡率，并增加了全因死亡率风险[14]。

胖瘦主要由BMI定义，而BMI临界值在已发表的研究中有所不同。美国学者入选非肥胖受试者被定义为非亚洲人的BMI<30 kg/m2，亚洲人的BMI<27.5 kg/m2[16]；亚洲学者将瘦型受试者分别定义为BMI<23 kg/m2、BMI<24 kg/m2、BMI<25 kg/m2[8-12]。而且多数文献的定义“非胖即瘦”，无正常人群。脂肪肝的流行病学研究至少应该包括超重或肥胖人群(BMI≥24 kg/m2)、正常体质量人群(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)和消瘦人群(BMI<18.5 kg/m2)。

我国青壮年脂肪肝的形成趋势是“先有肥胖，后有饮酒”。多数青少年是与酒无缘的，部分在研究生毕业之前也不曾有频繁的“社交性饮酒”，但大部分男性和部分女性均存在超重或肥胖，不仅出现NAFLD，甚至可能出现代谢综合征的部分组分。就业之后，接触酒的机会逐渐增多，频繁的社交性饮酒、狂饮、酗酒，甚至出现肝功能损伤的临床症状或辅助检查证据，按照相关“指南”的定义，满足了AFLD的诊断。

NAFLD和AFLD并存，慢性肝病的发生和进展具有相当大的超加性相互作用。即使平均酒精摄入量在目前允许的NAFLD诊断限值范围内，每月1次或更频繁的间歇性狂饮也与肝病的进展有关，与代谢综合征之间同样存在超加性相互作用[5]。NAFLD肝脏脂肪变性的存在增加了肝细胞对酒精的易感性，在NAFLD或代谢风险的情况下，酒精摄入量无明确的安全限制[15]。此时的脂肪性肝病如何定义，目前的指南尚无明确的指导，可否定义为脂肪性肝病的第三个类型“混合型脂肪性肝病”，有待商榷。

4 NAFLD和AFLD临床结局的差异

慢性肝病是AFLD最常见的结局，但在NAFLD患者合并2型糖尿病，肝硬化、肝癌也是最常见的结局[17]。因为AFLD和NAFLD均能增加进展为晚期肝纤维化和肝硬化的风险，导致肝细胞癌、失代偿性肝病等并发症。

与AFLD相比，NAFLD的肝纤维化进展速度相对较慢，肝脏疾病的进展也很慢。随访20年的研究表明，对于活检的单纯性脂肪变性患者，22%的AFLD进展为肝硬化，NAFLD患者仅有1.2%[18]。NAFLD的肝外代谢相关的共病，表现出更高的死亡风险[6]，包括肥胖(51.34%)、2型糖尿病(22.51%)、高脂血症(69.16%)、高血压(39.34%)和代谢综合征(42.54%)[19]，并增加患心血管疾病和慢性肾病的风险，大多数NAFLD患者的死亡可归因于心血管疾病[20]。在代谢综合征患者中，即使低于AFLD定义的饮酒限度，也与严重肝病的风险增加相关[21]，还能够诱发中风、心力衰竭、致命性高血压和致命性主动脉瘤[22]。

AFLD主要引起肝脏相关死亡率的增加，容易发展为终末期肝病，因而成为肝移植的第二大适应证。193例患者在4年后进行了二次活检，发现11%的AFL、39%的ASH进展为肝硬化[19]。另一项经活检证实的AFL患者，5年后有6.9%的患者进展为肝硬化，而ASH患者的这一比例为16.0%，AFL和ASH患者的5年死亡率分别为16.7%和25.1%[23]。一项系统性综述描述了37项研究、涉及超过7 000例经组织学证实患有AFLD的参与者，在危险饮酒者中，只有15%的肝组织学是正常的，AFL、ASH和肝硬化分别为27%、24%和26%[24]。武汉的一项研究表明，2013年至2017年酒精性肝硬化构成比由5.9%上升到9.9%[25]。AFLD组最常见的死亡原因是肝脏疾病(36%)[4]。AFL患者的年死亡率约为6%，而ASH患者的年死亡率为14.8%[24]。

在平均3.7年的随访期内，NAFLD合并糖尿病患者的原发性肝癌年平均发病率与AFLD相似，分别为1.56%和1.44%，提示糖尿病对肝脏的致命性损伤。其他预测因子还包括年龄、性别、BMI、血小板计数、血清白蛋白和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶比率[26]。除肝癌外，NAFLD与结直肠腺瘤和结直肠癌的高风险独立相关，与乳腺癌、膀胱癌、肾盂癌、胃癌等均有相关性；AFLD与口腔癌、咽癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌和结直肠癌有关[2]。心血管疾病死亡率在NAFLD患者移植后居多(26%vs7%，P=0.21)，而恶性肿瘤相关死亡率在AFLD患者移植后更常见(29%vs0，P=0.024)[27]。

AFLD引起肝脏的不良结局往往与乙醇、乙醛及其参与酒精代谢的各种酶类有关；尽管高血压、BMI及血小板计数是肝活检确诊的NAFLD患者发生明显肝纤维化的独立危险因素[28]，但NAFLD患者饮酒对肝脏不良结局的影响未见系统的研究报告。

5 NAFLD和AFLD的治疗方法

到目前为止，尚无药物能为这两种复杂疾病提供明确的生存益处。NAFLD的治疗主要是在门诊进行生活行为教育和调节，而AFLD的治疗多数需要住院调理，因为戒酒很难做到。但在疾病自然史的任何阶段停止饮酒均可以降低NAFLD和AFLD疾病进展的风险和肝硬化并发症的发生。

肠黏膜表面重要肠道细菌(如黏液阿克曼菌)的改变，肠道内毒素的易位，肝细胞表面Toll样受体的激活等，AFLD与NAFLD有相似之处[29-31]。因此，益生菌已经应用于两种复杂疾病的临床治疗。还有众多治疗AFLD和NAFLD的Ⅱ、Ⅲ期药物正在临床试验中。

针对NAFLD的药物治疗，主要是纠正代谢紊乱和对症处理肝外器官的损伤。维生素E不仅具有强大的抗氧化作用，而且还具有诱导脂联素表达、减少炎症信号，以及至少部分通过过氧化物酶体增殖物激活受体介导的作用，导致M1巨噬细胞比例减少，M2巨噬细胞比例增加，从而减轻NASH患者的炎症反应[29]。人们对补充维生素E的安全性提出了担忧，因为它与总体死亡率增加以及出血性中风和前列腺癌的发展有关[29]。奥贝胆酸可改善NAFLD肝纤维化和/或NASH的组织学，但仍在临床试验中。吡格列酮和利拉鲁肽可以降低心血管疾病风险，二甲双胍能降低NASH患者肝癌的风险[30]，最近的证据提示二甲双胍可能影响年轻男性患者的生育功能。其他的治疗还包括抗生素调节肠道微生物群和减少代谢性内毒素血症，以及与NASH的全因或肝相关死亡率密切相关的肝纤维化的治疗[31]。虽然无足够的证据表明非肥胖患者接受上述NAFLD的治疗方法，但标准方法还是建议改变生活方式(调整饮食、减肥和增加体力活动)以减少内脏肥胖[13]。

AFLD的治疗是综合性的，需要多学科协同处理。包括行为治疗和纠正酒精依赖(二硫仑、纳曲酮、阿坎酸、巴氯芬、美他多辛等)，以及终末期肝病的治疗[32]。在一项对93 612例酒精性肝硬化退伍军人的回顾性研究中，只有12%的患者接受过行为治疗，1%的患者接受了行为和药物治疗，0.4%的患者仅接受了药物治疗[31]。脂肪变、炎症和纤维化是与进展为肝硬化相关的三种病理表现，其中ASH患者的风险最高[33]。迄今为止，虽然缺乏直接针对AFLD组织病理学变化的药物，但多烯磷脂酰胆碱在内的抗炎保肝药物均可以安全地维护和修复肝脏功能。重症酒精性肝炎诊断后1年死亡率为30%，泼尼松龙、N-乙酰半胱氨酸等用于部分重度酒精性肝炎患者的治疗，可使1个月生存率从未治疗患者的65%提高到治疗患者的80%[34]。肝移植是失代偿肝病患者最有效的治疗方法，但早期肝移植可能更适用于对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者[35]。终末期AFLD的管理如人工肝、肝移植均需要综合多学科协作[32]。

6 小结

NAFLD是一个病理学的概念，缺乏临床诊断的客观依据，目前对脂肪肝概念的阐述尚不清楚，一些顶层设计模糊，NAFLD与代谢相关脂肪性肝病的全球专家争论就是一个很好的例证。酒精是区分AFLD和NAFLD的主要指标，但国内外指南均把酒精列为危险因素。虽然饮酒是脂肪肝的一个重要原因，但最近关于脂肪性肝病的研究主要集中在NAFLD上。担心像乙肝那样被歧视，患者往往隐瞒饮酒史，至少对饮酒量打折扣，特别是肥胖加狂饮者。国人NAFLD患者中，社交性饮酒者不在少数，肥胖加狂饮者也很常见。NAFLD患者中包含了多少AFLD患者尚不清楚。酒精是促使NAFLD不良肝脏结局和肝外结局的“头号杀手”的理念，并未引起各方的重视。用这种模棱两可诊断的疾病进行临床药物试验，其结果是用于AFLD还是NAFLD？有关NAFLD的新药研究迟迟难以进入临床，似乎在提醒研究者入选对象的定义出了问题。病理学诊断的病名AFLD和NAFLD，如何抛开病理而进行临床诊断和治疗；不彻底排除酒精这个因素，NAFLD的诊断还是一个模糊的概念。