COOK双球囊联合缩宫素对妊娠晚期产妇宫颈成熟度、引产效果及血清TNF-α、IL-8和IL-1β水平的影响

周茜

妊娠晚期引产是产科处理高危妊娠常用的手段之一，但如果应用不得当，可对母婴健康造成严重危害。宫颈成熟度是决定引产能否成功的关键因素之一。小剂量缩宫素静脉滴注是目前国内常用的较为安全的促宫颈成熟及引产方法，但其在促宫颈成熟方面的效果并不理想，导致该方法的总体引产效果欠佳[1]。COOK 双球囊是一种机械性促宫颈成熟方法，在国外已得到广泛应用，且效果显著，但国内尚处于推广阶段[2]。研究报道宫颈成熟和分娩发动与肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素8（IL-8）和白介素1β（IL-1β）等炎症因子密切相关[3]。近年来，国内已有学者将COOK 双球囊联合缩宫素用于有引产适应证的产妇，并取得了满意疗效[4，5]。但关于COOK 双球囊联合缩宫素对妊娠晚期产妇血清TNF-α、IL-8 和IL-1β表达水平的影响报道较少。为此本研究以2016年1月～2020年12月我院收治的妊娠晚期产妇为研究对象，采取COOK 双球囊联合缩宫素进行引产，通过观察其对产妇宫颈成熟度、引产效果及血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平的影响，探讨此引产方案对妊娠晚期产妇的作用及可能机制，以期为其临床应用提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月～2020年12月我院收治的300 例妊娠晚期产妇，按随机数字表法将其分为观察组（n=150）和对照组（n=150）。观察组年龄21～39 岁，平均（28.8±4.3）岁；孕周37+2～42+3周，平均（39.1±1.0）周；引产指征：延期妊娠（孕周≥41 周）76 例，羊水偏少17 例，妊娠期高血压疾病11 例，胎心监护无激惹试验（NST）不满意18 例，妊娠期糖尿病28 例。对照组年龄21～40 岁，平均（28.2±4.0）岁；孕周37+3～42+4周，平均（39.6±1.2）周；引产指征：延期妊娠79 例，羊水偏少14 例，妊娠期高血压疾病12 例，胎心监护NST 不满意15 例，妊娠期糖尿病30 例。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①单胎初产，孕周≥37 周；②胎膜完整，未自然临产；③宫颈Bishop 评分＜6 分，有引产指征；④胎儿头位，大小适中（预测胎儿体质量2500～4000g）；⑤产妇及家属签署知情同意书；⑥无缩宫素使用禁忌证；⑦引产前胎心监护NST为Ⅰ类。排除标准：①伴有生殖道感染性疾病、软产道异常等引产禁忌证者；②不愿接受COOK 双球囊干预者；③入组前已接受其他方法引产者。

1.2 方法对照组：采取缩宫素促宫颈成熟并引产。具体方法：先用500ml 乳酸钠林格注射液（安徽双鹤药业，规格500ml/瓶，产品批号171104、190205）静脉滴注，调整滴速至8 滴/min，继而将2.5U 缩宫素注射液（成都海通药业，规格0.5ml∶2.5U，产品批号171006、190103）注入输液瓶中，充分稀释（即缩宫素浓度为0.5%）后继续滴入。应用等差法（每隔20min 增加8 滴）调整滴速循序增加剂量，直至出现有效宫缩（10min 内发生3 次宫缩，持续时间30～60s/次，并伴有宫口扩张和宫颈缩短），引产过程中酌情行人工破膜术。若滴速增至40 滴/min（13.2mU/min）时仍未见有效宫缩，则缩宫素使用方法调整为1%浓度缩宫素（即5U 缩宫素加入500ml乳酸钠林格注射液均匀混合），先将滴速减半，再根据产妇宫缩情况进行调整，循序增量至40 滴/min（26.4mU/min）。产妇任何原因停用缩宫素时，均再次行宫颈Bishop 评分。

观察组：予以COOK 双球囊联合缩宫素促宫颈成熟并引产。具体方法：产妇排空膀胱后取截石位，行常规会阴消毒。以阴道窥器暴露宫颈，将宫颈扩张双球囊导管（美国COOK 公司，型号J-CRB-184000）远端插入宫颈，使两个球囊均进入宫颈管；先经红色充盈口向子宫球囊内注入40ml 温生理盐水，待该球囊充盈后将其向外拉，以该球囊紧贴宫颈内口为度；阴道球囊此时已位于宫颈外口，经绿色充盈口向阴道球囊内注入20ml 温生理盐水，以充盈此球囊；对位于宫颈两侧的球囊继续注入温生理盐水，累计注入量为80ml/个，完成后取出阴道窥器，将导管近端露出阴道部分固定于产妇大腿内侧，产妇活动不受限。术毕后30min 配合小剂量缩宫素静脉滴注，具体方法同对照组。若产妇出现有效宫缩，宫口松弛开大，球囊自动脱落，则自动进入产程，在产房按产程管理；若球囊留置12h 后，未发生有效宫缩，则取出双球囊，再次行宫颈Bishop 评分。当Bishop 评分≥6 分时立即行人工破膜术诱发宫缩；对于Bishop 评分＜6 分者，停用缩宫素，并让产妇回病房休息12h，之后若产妇仍未发动宫缩或宫缩不规律，则继续配合缩宫素静脉滴注，方法同对照组。球囊留置期间，若出现胎儿窘迫，或产妇有过强过频宫缩或自觉疼痛不适且无法耐受者，可将其随时取出。连续干预2d 仍未进入产程者则视为引产失败[6，7]。

1.3 观察指标①促宫颈成熟效果判定标准[8]：引产期间自然临产或引产12h 后宫颈Bishop 评分≥6分者为显效；引产12h 后宫颈Bishop 评分提高≥2分者为有效；引产12h 后宫颈Bishop 评分提高＜2分者为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。②Bishop 评分[9]：该评分系统共涉及5 个方面内容，包括宫口开大、先露位置、宫颈硬度、宫口位置和宫颈管消退，总分0～13 分，得分越高则产妇宫颈成熟度越高；Bishop 评分≥6 分提示产妇宫颈成熟，Bishop 评分＜6 分提示宫颈不成熟。③记录两组引产效果，评价指标包括诱发临产时间、分娩方式（计算阴道分娩率）、总产程、新生儿1min Apgar 评分及产妇产后24h 出血量等。④分别于引产前和引产12h 后抽取所有产妇肘静脉血3ml，离心制备血清，-20℃环境下冻存备用；运用酶联免疫法（上海仁捷生物）检测血清TNF-α、IL-8和IL-1β含量，按说明书操作。⑤安全性评价：记录两组引产过程中可能出现的宫缩过频、胎心率异常、胎膜早破、尿潴留等不良反应。

1.4 统计学分析采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计学分析，以n（%）表示计数资料，行χ2检验，以均数±标准差表示计量资料，行配对样本t检验（组内比较）或独立样本t检验（组间比较），以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组促宫颈成熟效果比较引产12h 后，观察组促宫颈成熟总有效率为96.7%（145/150），较对照组的74.0%（111/150）显著增高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组促宫颈成熟效果比较（n）

2.2 两组宫颈Bishop 评分比较两组引产12h 后宫颈Bishop 评分均显著高于本组引产前（P＜0.05），且观察组宫颈Bishop 评分高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组宫颈Bishop 评分比较（±s，分）

表2 两组宫颈Bishop 评分比较（±s，分）

组别 n 引产前 引产12h 后 t P观察组 150 3.91±1.07 8.13±1.22 31.850 0.000对照组 150 3.70±1.15 5.38±1.36 11.553 0.000 t 1.637 18.435 P 0.103 0.000

2.3 两组引产效果比较与对照组相比，观察组诱发临产时间和总产程均显著缩短（P＜0.05），阴道分娩率和1min Apgar 评分均显著提高（P＜0.05），产后24h 出血量则显著减少（P＜0.05）。见表3。

表3 两组引产效果比较（±s）

表3 两组引产效果比较（±s）

组别 n 诱发临产时间（h） 阴道分娩[n（%）] 总产程（min） 1min Apgar 评分（分） 产后24h 出血量（ml）观察组 150 15.48±3.20 134（89.3） 379.62±115.48 9.61±0.24 238.29±64.52对照组 150 31.85±6.63 91（60.7） 512.94±160.39 9.53±0.30 325.74±85.96 t/χ2 27.234 32.871 8.262 2.550 9.965 P 0.000 0.000 0.000 0.011 0.000

2.4 两组血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平比较

与本组引产前相比，两组引产12 h 后产妇血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平均显著升高（P＜0.05），且观察组产妇血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血清TNF-α、IL-8 和IL-1β 水平比较（±s，pg/ml）

表4 两组血清TNF-α、IL-8 和IL-1β 水平比较（±s，pg/ml）

注：与对照组引产12h 后相比，#P＜0.05

组别 时间 TNF-α IL-8 IL-1β观察组 引产前 301.86±62.39 714.37±105.62 39.85±7.20（n=150） 引产12h 后 536.27±86.28# 1157.85±140.51# 58.74±8.62#t 26.964 30.899 20.599 P 0.000 0.000 0.000对照组 引产前 307.65±65.80 721.66±99.84 41.20±7.89（n=150） 引产12h 后 392.73±74.92 856.83±132.78 49.36±9.45 t 10.450 9.965 8.118 P 0.000 0.000 0.000

2.5 两组不良反应比较观察组不良反应发生率为9.3%（14/150），对照组不良反应发生率为6.7%（10/150），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。所有产妇未发生子宫破裂、胎盘早剥等严重不良事件。

表5 两组不良反应比较（n）

3 讨论

引产是最常见的产科干预手段，其主要目的是保护母婴免受进一步伤害。有研究表明，对于有明确引产指征但宫颈条件不成熟的产妇在引产前采取有效的方法促宫颈成熟，有助于提高引产成功率、缩短从引产至分娩的时间及降低剖宫产率，并能更好地保障母婴安全[10]。目前国内促宫颈成熟及引产方法以小剂量缩宫素静脉滴注为主。缩宫素是一种肽类激素，主要通过作用于子宫上的缩宫素受体发挥促宫颈成熟、诱发及加强宫缩的生理作用。其中促宫颈成熟的生理效应主要通过与蜕膜上的缩宫素受体结合、刺激蜕膜合成前列腺素的途径完成，但蜕膜上的缩宫素受体分布较少，因此其促宫颈成熟的效果不理想[11]。所以当产妇宫颈不成熟时若采用缩宫素来促宫颈成熟并引产，不仅给药时间较长（通常需要连续数天给药），产程潜伏期亦进展缓慢，使产妇心理压力不断增加，最终导致引产失败率较高。因此引产前如何安全有效地促宫颈成熟是产科领域关注的热点问题之一。

1996年美国妇产科医生Atad 发明了宫颈扩张球囊，后经美国COOK 公司改进后应用于临床，并于2009年被美国妇产科医师学会纳入引产指南，在国外已积累了较为丰富的临床经验。COOK 双球囊作为机械性促宫颈成熟的重要手段，是依据仿生学原理，使用温生理盐水充盈的球囊来提前模拟胎头的作用，以达到机械性扩张宫颈和阴道的目的。COOK 双球囊良好的促宫颈成熟与引产效果可能与以下3 种作用机制有关[12]：①通过宫颈内、外口两个球囊的持续性压迫刺激对宫颈口产生渐进机械性扩张作用，从而使宫颈管逐渐变短、变软，而宫口逐渐扩张；②同时机械性扩张宫颈或阴道，促进内源性缩宫素的反射性释放，从而促宫颈成熟并诱发宫缩；③局部胎膜（与球囊接触部位）剥离，引起蜕膜局灶性变形及坏死，促使宫颈局部内源性前列腺素的合成、释放增加，从而进一步加速宫颈软化和成熟，诱发规律宫缩。一项Meta 分析显示，与前列腺素制剂相比，COOK 双球囊在促宫颈成熟和引产方面的有效性与其相当，但COOK 双球囊更经济、更安全，且COOK 双球囊致宫缩过频的风险更低[13]，这使其在可疑羊水量异常、巨大儿、子宫敏感等引产中的优势更为突出。Grange 等[14]报道发现对孕前肥胖（BMI＞30kg/m2）及宫颈不成熟的晚期妊娠产妇采用双球囊导管促宫颈成熟的总有效率达80.4%。由此可见，COOK 双球囊是妊娠晚期宫颈不成熟产妇促宫颈成熟的安全有效方法之一。

既往研究将COOK 双球囊和缩宫素联合用于宫颈不成熟妊娠晚期产妇的方案多先用COOK 双球囊，取出双球囊后再用缩宫素[15，16]。本研究采取使用COOK 双球囊的同时静脉滴注缩宫素的方案，旨在结合两者的作用机制及优势，以期在满足安全性的前提下，最大限度地改善宫颈条件，提高整体引产效果。王艳琴等[17]研究表明，与单纯宫颈扩张球囊相比，宫颈扩张球囊伴随缩宫素（双球囊放置1h 无宫缩，则开始静脉滴注缩宫素）能进一步提高宫颈Bishop 评分4～5 分妊娠晚期初产妇促宫颈成熟的有效率，提高其12h 内的临产率。本研究显示，观察组促宫颈成熟及引产效果均显著优于对照组。另外，从安全性角度分析，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示COOK 双球囊联合缩宫素（双球囊放置30min 后开始静脉滴注缩宫素）并不增加不良反应的发生风险；观察组除个别产妇出现产后感染、尿潴留外，未见子宫破裂、胎盘早剥等严重不良事件；其中1 例产后感染为剖宫产，经常规抗炎处理后好转，虽然此例产后感染与双球囊放置并无直接关联，但COOK 双球囊作为侵入性操作，仍需警惕潜在的感染风险，应放置前评估阴道情况，放置时严格遵守无菌操作，引产期间控制阴道检查次数，以避免不必要的不良反应。以上结果提示COOK 双球囊放置30min 后开始静脉滴注缩宫素的方案与单纯静脉滴注缩宫素相比，对妊娠晚期产妇促宫颈成熟及引产效果更好。

分娩启动是一个非常复杂的生理过程，TNF-α、IL-8 和IL-1β等多种炎症细胞因子在宫颈成熟及分娩启动中起到了重要作用[18，19]。TNF-α、IL-1β均可通过诱导组织蛋白酶S 及基质金属蛋白酶家族（MMPs）大量合成，促进宫颈软化、成熟；还可通过激活子宫肌组织磷脂酶，促进花生四烯酸释放，从而增加促宫颈成熟和诱发宫缩的关键介质前列腺素的生成。此外IL-1β还具有增强环氧合酶2活性、抑制基质金属蛋白酶组织抑制物-2 表达等其他生物学效应，这些介质均参与了分娩启动过程。IL-8 为中性粒细胞（NEUT）趋化因子，能吸引NEUT 迁移至宫颈，并使NEUT 活化，刺激NEUT 释放弹力蛋白酶、基质金属蛋白酶-8（MMP-8）等物质，从而酶解宫颈弹力蛋白和胶原纤维，以利于宫颈成熟；IL-8 还可通过介导NEUT 增加前列腺素的生成，并最终启动分娩。本研究显示，引产12h 后，两组血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平均高于引产前，且观察组血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平高于对照组，这可能也是本研究中COOK 双球囊联合缩宫素对妊娠晚期产妇具有更为确切的促宫颈成熟及引产效果的关键原因之一。

综上所述，妊娠晚期产妇应用COOK 双球囊联合缩宫素促宫颈成熟与引产的整体效果显著，可进一步上调产妇血清中TNF-α、IL-8 和IL-1β的表达水平，保障母婴安全。但COOK 双球囊联合缩宫素对妊娠晚期产妇促宫颈成熟及引产的有效性与安全性仍需设计严谨、多中心、大样本的前瞻性随机对照研究加以验证。