隐源性机化性肺炎合并乙型肝炎肝硬化治疗体会及文献复习

翟耀东 刘永平 崔 蕊

天津市中医药研究院附属医院肺病科(天津 300120)

1 病历资料

1.1 病史患者女性71岁，因“间断咳嗽伴喘息1年半余，加重半月”于2020年10月26日入院。患者约1年半前开始间断咳嗽伴喘息，伴大量白痰，于外院住院诊治，诊断“机化性肺炎”，经每天一次静点头孢曲松钠2g、甲强龙20mg等治疗约2周，症状好转出院，院外未继续服药治疗。患者出院后仍间断出现咳嗽喘息，约4个月前再次因症状加重(图1)，于我院住院治疗，住院治疗期间经每12小时静点头孢地嗪1g、多索茶碱0.3mg等治疗，约2周症状好转出院。半个月前，患者症状再次加重，于我院住院治疗。

图1 2020年6月22日胸部CT

1.2 入院查体体温36.4℃，心率92次/分，呼吸20次/分，血压108mmHg/91mmHg，指脉氧88%(未吸氧)。神清，形体消瘦，皮肤红润，周身无水肿，浅表淋巴结无肿大，胸廓对称无畸形，双肺呼吸音粗，双下肺闻及“爆裂音”，心率92次/分，律齐，各瓣膜未闻及明显杂音。腹软，无压痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性，双下肢水肿(-)，四肢无畸形，四肢肌力正常，病理征未引出。

1.3 既往史冠心病病史1年，间断口服“欣康”；发现乙型肝炎肝硬化、食道胃底静脉曲张、脾功能亢进、血小板减少性紫癜病史4年，每天口服恩替卡韦0.5mg，否认其他病史。

1.4 化验检查胸部CT(图2)：考虑双肺计划性肺炎，范围较前(2020年6月22日)增大，双侧胸腔积液。血常规：白细胞6.4×109个/L，红细胞3.55×1012个/L，血小板68×109个/L，中性粒细胞百分比77.6%，血红蛋白106g/L。C反应蛋白4.64mg/dL，动脉血气分析(鼻导管吸氧浓度29%)：pH值7.45，PaCO236mmHg，PaO268mmHg，SPO290%，乙肝病毒两对半：表面抗原阳性，E抗体阳性，核心抗体阳性。乙肝病毒DNA定量：<103。免疫全项：抗核抗体1:80，补体C47.76mg/dL，余未见阳性。肾功能、电解质、肝功能、凝血、D-二聚体、BNP、肺肿瘤标志物等均正常范围。

图2 2020-10-26胸CT

1.5 既往检查2019年5月PET-CT：双肺多发软组织密度结节及实变影，代谢不均匀增高，考虑感染性可能性大。肺左下叶背段、左下叶前基地段活检病理：肉芽组织、增生的纤维组织及炎性渗出坏死物，刷片未见肿瘤细胞。肺功能：小气道功能障碍。

2 诊疗结果

入院诊断为机化性肺炎。入院后予以每12小时静点头孢地嗪2g Q12H、多索茶碱0.3g及雾化吸入等治疗，3d后患者症状无明显好转，升级至每8小时静点比阿培南0.3g，患者仍反复咳嗽喘息。请天津医科大学总医院呼吸科专家会诊，联合制定诊疗方法。因患者同时合并乙型肝炎肝硬化、食道静脉曲张、血小板减少等疾病，出血风险高，如应用激素治疗，有出现消化道溃疡、乙型肝炎病毒再活动风险，甚至可能诱发致死性静脉曲张出血事件、肝功能衰竭，向家属充分告知治疗利弊，共同商议并签署医疗活动说明后，开始激素治疗：起始剂量1mg/(kg·d)，根据患者体重选择每天一次静点甲强龙40mg，2周后改为每天一次口服甲泼尼龙32mg，每周递减4mg。患者症状明显好转。减量至28mg/d时，患者症状再次加重，结合患者口腔白斑、痰培养：白色念珠菌，考虑合并念珠菌感染，激素停止减量，予以每12个小时静点大扶康0.2g治疗2周，症状再次控制，病情好转出院，复查胸部CT(图3)提示机化性肺炎较前有所吸收。嘱院外继续服药：(1)每天口服甲泼尼龙28mg，每周递减4mg；(2)每天口服恩替卡韦0.5mg抗病毒；(3)每天一次口服雷贝拉唑20mg口服；(4)每天三次口服氨肽素1g；(5)每天两次口服骨化三醇0.25μg。定期门诊复查肝功能、血常规等情况。随访1个月，患者病情平稳。

图3 2020年11月24日胸部CT

3 讨 论

隐源性机化性肺炎(cryptogenic organising pneumonia，COP)于1983年被首次描述[1]，是间质性肺疾病中少见的一种类型，病理改变主要为：细支气管、肺泡管和泡内肉芽组织增生等机化性肺炎表现，同时因其致病原因不明而得名。年新发病例约1.1/10万，40～60岁为好发年龄，青少年少见[2]。COP的主要临床表现：呼吸困难、胸痛、咳嗽等症状多见，可伴随低氧血症，发热、咯血等症状少见[3]，肺部听诊可闻及干湿啰音、“爆裂音”，CT影像学可有多种表现，最多见的病变为斑片状磨玻璃样影及实变影，可见结节及索条状影，有报道可见网格状或蜂窝样改变[4-5]，常伴有肺门和纵隔淋巴结肿大，类似于结节病的影像学表现[6]。肺功能检查多见轻至中度的通气功能障碍，限制性通气功能障碍少见。实验室检查可见：白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白升高，血沉增快等表现，但与细菌性肺炎等疾病相比，无特异性[7]。

在目前的间质性肺疾病指导规范中，尚没有关于COP的规范治疗方案，激素是主要应用的药物，且在多个报道中可见COP对激素治疗效果显著[8]，但在激素减量的过程中，COP容易复发[9]。目前常用的激素方案是：醋酸泼尼松起始剂量0.75～1.50mg/(kg·d)，1～2周减量1次，直至停用。COP激素治疗的原则目前多参考间质性肺疾病的激素治疗，“受灾”面积较小的患者口服激素即可。症状较重，同时影像学“受灾”面积较大的患者首选静脉激素治疗。经激素治疗后，COP患者的影像学表现会迅速吸收，临床症状通常会迅速改善[7]。有报道称，轻症COP患者，应用大环内酯类药物也能达到类似效果，不劣于应用激素治疗[10]。

该患者治疗难点在于合并乙型肝炎肝硬化、食道静脉曲张、血小板减少，在此类患者应用糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)在临床尚有争议，有文献报道GCS可至乙型病毒性肝炎再活动肝衰竭致死[11]，据国内外文献报道，HBsAg阳性患者在应用免疫抑制剂治疗期间或之后，可发生黄疸型肝炎，但绝大多数为无症状肝炎，可诱导HBV活动，发生率在20%～50%之间，最终病死率达5%～40%[12]。长期应用GCS会增加胃蛋白酶、胃酸的分泌，加速破坏胃粘膜屏障，消化道出血是其常见的副作用。当合并血小板减少、食道静脉曲张时，可诱发致死性出血事件。因此，患者过去1年半时间中，仅短期2周应用过GCS，但机化性肺炎逐渐加重，双肺“受灾面积”逐步扩大。

近年来一些研究给予了人们用药安全性的信心。宋攀等[13]认为，在慢性重度乙型肝炎患者中，在起始小剂量激素治疗的同时，加强抗病毒、保肝的综合治疗，不良反应并没有明显增加，该研究纳入了502例慢性重度乙肝患者，为敢于应用激素提供了重要依据。张若梅等[14]研究发现，针对重症肝炎肝衰竭国内外多统一认为早期使用GCS，在规范应用过程中，并不增加副反应发生率。随着现代制药工艺的进步，在GCS的剂型改良上取得重大的进步，在提升GCS的治疗效果、精准靶向及减轻不良反应等各方面，为GCS的应用提供了更安全、有效的新选择[15]。

综上所述，在COP合并乙型肝炎肝硬化、食道静脉曲张、血小板减少患者的治疗中，在乙肝病毒可控情况下，积极应用激素治疗，同时预防消化道溃疡、骨质疏松、继发真菌感染等并发症，可明显改善症状，病灶可部分吸收。