新药创制

强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础

中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队等合作解析并报道了芬太尼、吗啡等阿片类镇痛药物分别激活μ型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μOR的作用机制。相关成果发表于《细胞》（Cell）。文章结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，阐明了芬太尼系列衍生物与药靶μOR相互作用的构效关系以及μOR介导阻遏蛋白（Arrestin）信号的关键结构基础等，系统地发掘和深化了对于μOR信号传导调控机理的理解和认识，为推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。

不同化学结构阿片类药物结合人源μOR的结构（中国科学院上海药物研究所网站）

无定型固体分散体制剂工作的新机制和设计原则

清华大学药学院钱锋课题组和德国拜耳制药公司的研发人员联合开展研究，发现防水的药物-聚合物相互作用有助于非洛地平无定型固体分散体在溶出过程中形成纳米物质。相关成果发表于《分子药剂学》（Molecular Pharmaceutics）。“防水”的药物-高分子相互作用是溶出过程中纳米物质形成的原因。这一研究在无定型固体分散体技术（Amorphous Solid Dispersion，ASD）制剂应用领域具有重要的应用：这一机制直接将纳米物质的形成与高分子的选择联系起来，提供了纳米物质产生的直接物理化学机理，还提出了一种设计ASD处方以优化药物溶出和口服生物利用度的潜在方法。

发现靶向PD-L1的CSR提升CAR-T细胞疗效的分子机制

中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏课题组开展了提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性研究。相关成果发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。实体肿瘤细胞表达PD-L1等抑制性分子，与CAR-T细胞表面PD-1结合，致使CAR-T细胞功能受到抑制，这是CAR-T细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一。因此，科研团队靶向设计了PD-L1的嵌合转换型受体（CSR）分子CARP，其不含CD3ζ链，因而CARP-T细胞不具有肿瘤杀伤活性。

KRAS-G4与小分子化合物结合研究

中国药科大学中药学院孔令义教授/王凯波研究员团队发现了DNA G－四链体结构（KRAS-G4）与天然产物小檗碱和黄连碱结合的复合物结构，为研发以KRAS-G4为靶点的小分子药物提供了重要的理论依据和物质基础。相关成果发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。突变和过表达KRAS蛋白，引起癌细胞异常增殖、分化、迁移、存活和多药耐药性等问题，是抗癌药物研发的重要靶点和研究热点。研究发现，KRAS癌基因的启动子区域含有一段富含鸟嘌呤的DNA序列，在生理条件下，可以形成KRAS-G4。KRAS-G4对KRAS基因的表达具有调控作用，且可作为小分子化合物的作用靶点。

开发m6A单碱基定量测序检测方法

北京大学药学院化学生物学系和天然药物及仿生药物国家重点实验室王晶研究员课题组联合北京大学生命科学学院伊成器教授课题组展示了GLORI技术高灵敏度、高特异性的无偏好单碱基绝对定量检测m6A的特性，攻克了当下m6A定量测序技术的瓶颈。相关成果发表于《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）。m6A指的是高等真核生物mRNA内部含量最丰富的修饰。研发团队将新开发的m6A检测技术命名为“GLORI”，突破了相关技术的局限性，首次实现了真正意义的高效率、高灵敏度、高特异性、无偏好单碱基m6A位点检测，并对m6A位点的修饰水平进行绝对定量。

GLORI的检测原理（图片来源于北京大学新闻网）

烯胺酮的γ-C(sp3)-H官能团化研究

中国科学院昆明植物研究所研究员黎胜红专题组开展了非金属催化烯胺酮与杂环硫酚的区域选择性交叉偶联脱氢反应研究。相关成果发表于《有机化学通讯》（Organic Letters）。烯胺酮（Enaminones）是一类重要的功能性烯烃，因兼具烯胺的亲核性和烯酮的亲电性，常用于合成含氮单杂环类化合物。其作为潜在的药物合成中间体，也是许多药理活性化合物的重要构件。交叉脱氢偶联（Cross-Dehydrogenative-Coupling，CDC）反应是直接构建碳-碳键或碳-杂键的理想策略，这个策略无须预先官能团化且副产物只有氢气或水，具有合成简便、绿色环保等优点。文章系统报道了首次实现烯胺酮γ-C(sp3)-H键的直接官能团化的相关成果。

基于大脑中缝背核SERT-nNOS蛋白耦联靶点设计快速抗抑郁药

南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈、朱东亚、厉廷有团队开展了新型抗抑郁药物及其作用机制研究。相关成果发表于《科学》（Science）。研究发现了位于中缝背核区的5-羟色胺转运体与神经元型一氧化氮合酶耦联靶点（SERTnNOS）。解开SERT-nNOS耦联，能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。这一全新快速抗抑郁靶点的发现，对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义。基于上述发现，研究团队合成了一种快速起效抗抑郁先导化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用，且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用，适合广泛应用。

快速诊断猴痘病毒感染的新型检测方法

中国科学院上海巴斯德研究所研究员尼古拉斯·伯塞特（Nicolas Berthet）、王颂基等开发了3种快速诊断检测猴痘病毒（Monkeypox Virus, MPXV）的方法。相关成果发表于《病毒》（viruses）。MPXV是一种常被忽视的热带病原体，属于正痘属痘病毒科的双链DNA病毒，正痘病毒还包括已知的天花病毒（Variola virus，VARV）和痘苗病毒（Vaccinia virus，VACV）。自2022年5月以来，除非洲病毒流行区外，欧洲、北美和南美洲也相继报告了MPXV的暴发情况。这次全球范围内猴痘的流行加快了人们对MPXV的研究。新开发的检测方法可在20至30分钟内产生可靠的荧光或横向流动结果，并可直接通过肉眼观察判断结果。