SAA、CRP在胃肠道肿瘤病理分期及转移中的临床价值

熊仲波，王 蕾，殷蓓琦，戴 悦，卫晓青，卢 培

（上海市第八人民医院检验科，上海 200235）

2015年中国癌症统计结果显示，我国胃癌发病例数为67.9万，因胃癌死亡的患者达49.8万例，胃癌的发病率和病死率均居我国恶性肿瘤的第2位，且发病率尚未见下降趋势[1]。结直肠癌占全部恶性肿瘤的10%，居恶性肿瘤的第3位[2]。近年来，我国结直肠癌的发病率逐年增高，尤其是近10年，结直肠癌发病率每年的增幅>4%，高于国际水平（2%）[3]。胃肠道肿瘤患者的症状较其他疾病更为隐蔽，同时由于其病情进展缓慢，因此在早期很难察觉。尽早发现是提高胃肠道肿瘤患者存活率的重要因素。目前，临床上主要采用胃镜和结直肠镜检查及病理检查来诊断胃癌和结直肠癌，但这些检查具有一定的侵入性，患者耐受度较低。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA50、CA242等是传统的胃肠道肿瘤术后和预后评估标志物，但敏感性和特异性尚不理想，诊断胃肠道肿瘤的可靠性不高[4-5]。近年来发现胃肠道肿瘤的发生、发展与炎症反应有关[6]，作为炎症介质的血清淀粉样蛋白 A（serum amyloid A，SAA）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在多种恶性肿瘤患者中表达上调[7]，在预测肿瘤转移和预后评估中有较好的价值，具有良好的应用前景[8]。为此，本研究拟探讨SAA、CRP在胃肠道肿瘤分期及转移判断中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年3月—2018年12月上海市第八人民医院收治的胃肠道肿瘤初诊患者400例（胃肠道肿瘤组），其中男250例、女150例，年龄22～66岁。所有患者均经影像学和病理组织检查确诊，包括胃癌157例（112例进行了病理分期）、结直肠癌243例（170例进行了病理分期）。根据胃肠道肿瘤TNM分期标准进行分期[9]：T1期23例，T2期59例，T3期97例，T4期103例；N0期132例，N1期98例，N2期52例；M0期229例，M1期53例；临床分期：Ⅰ期63例，Ⅱ期70例，Ⅲ期96例，Ⅳ期53例。选取同期上海市第八人民医院经胃镜和肠镜检查确诊为炎性息肉的患者97例（息肉组），其中男63例、女34例，年龄22～77岁。选取同期上海市第八人民医院体检健康者104名（正常对照组），其中男56名、女48名，年龄17～79岁，体格检查均正常，实验室指标均正常，均无感染性疾病、器质性疾病和恶性肿瘤。3组之间年龄和性别差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

采集所有患者治疗前、正常对照者体检当日的空腹静脉血6 mL，其中2 mL采用乙二胺四乙酸二钾抗凝，用于检测SAA、CRP。另4 mL放置30 min后，以1 006×g离心15 min，分离血清，用于检测CA242、CA19-9、CEA、CA50。去除溶血、脂血、黄疸样本。

采用AutoLumo A2000全自动化学发光分析仪（郑州安图公司）及配套试剂检测血清CA50水平。采用cobas8000模块化组合分析系统（瑞士罗氏公司）及配套试剂检测血清CEA、CA19-9水平。采用MAGLUMI X8全自动化学发光仪（深圳新产业公司）及配套试剂检测血清CA242水平。采用OTTOMAN-1000全自动特定蛋白即时检测分析仪（上海奥普公司）及配套试剂（胶乳增强免疫比浊法）检测全血SAA、CRP水平。所有仪器运行良好，各检测项目室内质控均符合要求。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0及GraphPad Prism 5.0软件进行统计分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数Kruskal-Walis H检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断各项指标在肿瘤分期中的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃肠道肿瘤组、息肉组及正常对照组各项指标的比较

胃肠道肿瘤组SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于正常对照组及息肉组（P＜0.01）。息肉组与正常对照组各项指标差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 胃肠道肿瘤组、息肉组及正常对照组各项指标的比较

2.2 不同病理分期胃肠道肿瘤患者各项指标的比较

胃肠道肿瘤患者中，临床分期Ⅲ～Ⅳ期患者SAA、CA242、CA19-9、CEA及CA50水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P＜0.01），CRP水平不同分期患者之间差异无统计学意义（P>0.05）；T3～T4期患者SAA、CA242、CA19-9、CA50水平高于T1～T2期患者（P＜0.05），CRP、CEA水平不同分期患者之间差异均无统计学意义（P>0.05）；N1～N2期患者SAA、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于N0期患者（P＜0.01），CRP水平不同分期患者之间差异无统计学意义（P>0.05）；M1期CA242、CA19-9、CEA、CA50水平高于M0期（P＜0.01），SAA和CRP水平不同分期患者之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 不同分期胃肠道肿瘤患者各项指标的比较

2.3 各项指标判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的效能

在进行N分期的282例胃肠道肿瘤患者中，有150例患者发生淋巴结转移（N1～N2期），132例患者无淋巴结转移（N0期）。ROC曲线分析结果显示，SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50单项检测判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.732、0.505、0.626、0.631、0.604和0.625。将以上指标进行联合检测的不同组合，其中SAA+CRP+CA242组合的诊断效能最高，采用Logistic回归分析得出联合检测模型为Logit（P）=-0.988+0.013×SAA+0.003×CRP+0.010×CA242；联合检测模型判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的AUC为0.769。见表3、图1。

表3 各项指标单项及联合检测判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的效能

图5 各项指标单项及联合检测判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

胃肠道肿瘤的早期症状多不明显，部分患者仅出现隐血试验阳性或排便习惯的改变，临床早期发现十分困难。CEA、CA50、C242和CA19-9等肿瘤标志物现已广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗监测和预后判断，但其敏感性和特异性尚不够理想[10]。

本研究结果显示，胃肠道肿瘤组SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50水平均高于正常对照组及息肉组（P＜0.01），息肉组与正常对照组各项指标差异均无统计学意义（P>0.05）。SAA是一种由多基因编码的异质类蛋白质，是由肝细胞合成产生的一种非特异性急性时相反应蛋白[11]。当机体受到炎症或肿瘤因素刺激时，机体会产生一系列的细胞因子，巨噬细胞和纤维母细胞被激活，SAA由肝脏迅速合成并被释放入血。CRP也是机体受到感染、外伤或肿瘤等刺激后由肝细胞合成的急性时相反应蛋白。在恶性肿瘤的发生、发展进程中多伴有CRP水平的升高。肿瘤患者的炎症指标升高可能与恶性肿瘤在浸润邻近组织时引发局部炎症反应有关[12]。有研究结果显示，结直肠癌[13]、胃癌[14]等恶性肿瘤患者SAA和CRP水平均明显升高。本研究结果显示，息肉组及胃肠道肿瘤组CRP水平升高的幅度没有SAA明显。原因可能是当机体发生炎症或肿瘤侵犯时，SAA水平会迅速上升，72 h内即可上升至初始生理浓度的100～1 000倍，升高幅度高于CRP[15]。

本研结果还显示，胃肠道肿瘤患者T分期（组织浸润分期）和N分期（淋巴结转移分期）不同分期患者SAA水平差异均有统计学意义（P＜0.05），而M分期中不同分期患者SAA差异无统计学意义（P>0.05）。胡玲等[16]的研究结果显示，胃肠道肿瘤患者SAA水平明显升高，在局部浸润的肿瘤组织中呈高表达。SAA作为内源性免疫调整素，对炎症细胞有趋化作用，通过激活中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞等炎症细胞，诱导白细胞介素（interleukin，IL）17、IL-23等炎症因子被释放，增强机体的炎症反应，进一步刺激基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、MMP-9等多种金属蛋白酶的释放，诱导血管生成，参与肿瘤侵犯周围组织的过程；SSA还可通过Toll 样受体4（Toll-like receptor，TLR4）促进肿瘤细胞迁移，参与调控细胞增殖、调亡和肿瘤发生[17-18]。然而，CRP水平在不同临床分期的胃肠道肿瘤患者之间差异无统计学意义（P>0.05）。CRP与SAA类似，均为急性期反应蛋白，且两者均可作为判断肿瘤恶性程度的标志物。SAA与CRP不同的是：（1）相关的肿瘤组织可产生SAA而不产生CRP；（2）目前已获得人类SAA的完整氨基酸序列，脊椎动物SAA mRNA和蛋白的表达均呈高度保守性；在受到相似刺激的情况下，SAA mRNA的积聚比CRP mRNA更显著，SAA水平上升更快[17]。因此，与CRP相比，SAA与肿瘤的关系更密切，在不同病理分期中会出现明显的差异。

有Meta分析结果显示，目前最常用于术前评估结直肠癌淋巴结转移的螺旋电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）准确度为66%，敏感性为52%，特异性为78%，如果将SAA与肿瘤指标联合CT运用于胃肠道肿瘤淋巴结转移的术前评估，将有助于提高敏感性[19]。本研究ROC曲线分析结果显示，SAA、CRP、CA242、CA19-9、CEA、CA50单项检测判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的AUC分别为0.732、0.505、0.626、0.631、0.604和0.625。联合检测组合中SAA+CRP+CA242组合的效能最高，判断胃肠道肿瘤淋巴结转移的AUC为0.769，敏感性为63.5%，特异性为83.3%。

综上所述，SAA、CRP与胃肠道肿瘤分期的进展有关，其中SAA随肿瘤局部进展和转移的发生逐步升高，有助于临床判断胃肠道肿瘤的病理分期，辅助临床监测病情。