基于数据挖掘技术分析全国中医妇科名家诊治不孕症的共性用药规律

韩延华 冯聪 齐娜

摘要 目的：基于数据挖掘技术分析全国中医妇科名家诊治不孕症的共性用药规律。方法：采用Excel电子软件将《妇科名家诊治不孕症临证经验》一书中所收录的95位妇科名家治疗不孕症的方剂录入数据库，借助SPSS 25.0、SPSS Modeler 18.0统计软件进行频数分析、因子分析、聚类分析、关联规则分析。结果：共录入方剂453首，分類中以活血化瘀类最多，单味药物中使用频次最高的为当归;因子分析提取出有效公因子9个，聚类分析得到药组14个，关联规则分析得出规则23条。结论：妇科名家治疗不孕多以活血化瘀、补肾疏肝、燥湿化痰、清热解毒为主要方法，活血常用桃仁-红花、败酱草-大血藤、蒲黄-五灵脂为药对，补肾常以左归丸为底方加减，疏肝则用开郁种玉汤为基底，后辈医家临症遣方用药可以此为参考，灵活应用于临床。

关键词 数据挖掘;不孕症;用药规律;聚类分析;频数分析;因子分析;关联规则;名老中医药专家经验

Abstract Objective：To analyze the common medication rules of infertility in the diagnosis and treatment of traditional Chinese medicine gynecology based on data mining technology.Methods：Excel was used to enter the database of 95 gynecological experts in the treatment of infertility included in the book Gynecological Masters Diagnosis and Treatment of Infertility Clinical Experience，SPSS 25.0，SPSS Modeler18.0 were used for frequency analysis，factor analysis，cluster analysis and association rule analysis.Results：A total of 453 prescriptions were entered.Among the classifications，the activating blood circulation and removing blood stasis were the most，and the most frequently used single medicine was Radix Angelicae Sinensis.factor analysis extracted 9 effective common factors，cluster analysis obtained 14 medicine groups，and association rule analysis showed Rule 23.Conclusion：The main methods of treatment of infertility by famous gynecologists are activating blood and removing blood stasis，invigorating the kidney and liver，removing dampness and removing phlegm，and clearing away heat and detoxification.Semen Persicae-Flos Carthami，Herba Patriniae-Caulis Sargentodoxae，Patrinia villosa-Sargentodo xacuneata and Pollen Typhae-Faeces Togopteri are commonly used for blood circulation.Kidney-tonifying pills are often used as the base for addition and subtraction，while Kaiyu Zhongyu Decoction is used as the base for soothing the liver.This can be used as a reference for the prescriptions used by the younger physicians and can be used flexibly in clinical practice.

Keywords Data mining; Infertility; Medication rule; Cluster analysis; Frequency analysis; Factor analysis; Association rules;Experience of old Chinese medicine experts

中图分类号：R249文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.021

不孕症是指妇女婚后未避孕，有正常性生活，夫妇同居1年而未孕的病症[1]。据相关文献统计，目前不孕症发病率为8%～12%[2]。随着社会发展的需要，“二孩政策”的开放，为延缓社会老龄化、增加出生率，不孕症已经成为了公共卫生领域的研究重点。中医对不孕症的记载可追溯至《黄帝内经》，所谓“督脉者……此生病……其女子不孕”。中医古籍中该病有“全不产”“绝嗣”“断绪”之称。不孕症的病因病机错综复杂，当代中医名家在临床中积累了丰富的经验，但治法方药却各有特色，由韩延华、罗颂平主编的《妇科名家诊治不孕症临证经验》一书，汇集了全国25个省份，95位妇科名家，包含国医大师、全国第一批至第六批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，重点学科学术带头人、全国中医妇科流派的代表性人物及主要传承人治疗不孕症的经验，充分展现出地域性差异和个体化治疗不孕症的特色。我们以此为基础，运用数据挖掘技术，采用频数分析、因子分析、聚类分析、关联规则等方法对书中大量的医案数据进行分析，旨在挖掘出名老中医治疗不孕的用药规律，提炼出不孕症治疗的核心药物，为中医药治疗不孕症提供切实可参考的经验。

1 资料与方法

1.1 文献来源 2019年由韩延华、罗颂平主编的人民卫生出版社出版的《妇科名家诊治不孕症临证经验》[3]。

1.2 检索策略 检索《妇科名家诊治不孕症临证经验》一书所涉及的全部方剂。

1.3 纳入标准 1）所选病案的医家均为国家中医药管理局认可的全国名老中医药专家、国医大师、中医妇科流派代表性传承人及主要传承人。2）方药组成、药物剂量完备。3）首选辨证分型清晰的方剂。4）以中药内服方剂为主。

1.4 排除标准 1）仅列方剂名称，未详述药物组成与剂量的方剂。2）重复录入的医案和（或）方剂。3）以西医治疗或针灸等治疗为主的医案。4）病案主治症状复杂，不具备代表性的方剂。5）非水煎剂的方剂如外敷等。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 采用Excel 2010软件建立数据库，以二分类变量形式录入，频数分析、聚类分析、因子分析应用SPSS25.0软件实现，关联规则分析使用应用SPSS Modeler 18.0实现。

1.5.2 数据库的规范 按照《中药学》[4]、《中药大辞典》[5]标明的中药名称进行规范化处理，如“熟地”改为“熟地黄”“仙灵脾”改为“淫羊藿”;对于不同炮制方法的同一种药物，如不影响药物性味归经则统一为一种，防止分析结果失真。

1.6 数据分析 频数分析：作为最简单医学统计方法之一，通常用来对医学数据进行初步分析，得出量化依据，提炼高频信息。在本研究中鉴于涉及的方剂、药物众多，应用频数分析先初步筛选出高频药物，为后续系统深入分析用药规律奠定基础。

从《妇科名家诊治不孕症临证经验》一书中共录入方剂453首，涉及中药333味，总频次为5 438。对所有中药进行频数分析后将频次≥20的中药进行降序排列，得到高频中药，并统计累计百分比，即药物出现频次占总频次的百分比。

因子分析：因子分析是为了从大量数据中，提取可测变量间的共同因素，将大量变量简化为具有代表性的少数潜在因子，利用潜在因子来发现数据的本质规律，是数据挖掘技术中典型的降维分析方法。本研究选取主成分分析算法，在高频中药中寻找其潜在规律，将相关联比较密切的中药归在同一类中，每一类中药就成为一个公因子，以最具代表性的公因子来反映不孕症用药的共性规律[6]。

对出现频次≥20，累计百分比前80%的67味药物进行因子分析，结果显示巴特利特球形度检验：P=0<0.001，存在内部因子结构，KMO值为0.687，适合因子分析，特征根大于1时可提取出公因子23个，依据专业知识提取载荷系数绝对值大于0.4的有效药物组合9个。

聚类分析：聚类分析的基本思想是对变量间的相似程度进行研究，通过计算相似性程度将相似程度大的变量聚合为一类，分类后的变量组内相似性最大，组间相似性最小，是分类学基本统计方法之一。聚类分析树状图直观表达了变量间的相似性大小，距离越大相似性越低，本研究借助聚类分析寻找在高频中药中存在密切联系的药物组合体，进一步分析不孕症用药规律[7]。

对出现频次≥20，累计百分比前80%的67味药物进行聚类分析，选取系统聚类组间连接法，词篇矩阵选择Ochiai系数，得出聚类谱系图。药物间横轴距离越近即表示关系越紧密。

关联规则：关联规则是寻找变量之间的联系规律和特征性结构的统计学方法，本研究选取最常用的Apriori算法，在大量方剂数据中寻找频繁项集，依据频繁项集计算提取相应关联规则，其优点在于对大量无效规则的筛选，执行效率较高。本研究借助关联规则分析通过支持度、置信度、提升度等指标，找到药物间的最优匹配，最终得到不孕症治疗的核心药对，支持度即指X和Y 2种药物的交集在总体中出现的概率。置信度就是指出现了药物X的方剂中，药物Y也同时出现的概率。提升度为置信度与支持度的比值，提升度越高则关联规则可信度越好，提升度小于1的规则应予剔除[8]。

采用SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析，并建立关联规则网络图，对高频中药进行可视化探索，线条粗细表示关联度的强弱。见图2。线条越粗两药关联度越强，如木香-砂仁、墨旱莲-何首乌、蒲黄-五灵脂等，鉴于可视化探索信息丟失率较高，为分析出核心药对，建立Apriori关联分析模型，规定最低支持度5%，最小规则置信度70%，最大前项数1，剔除提升度小于1的相对无效规则，分析出核心药对组合，并依据置信度由高到低排列。

因子分析、聚类分析、关联规则分析三者分别从降维、分类、内部结构规则探索3个方面挖掘数据的隐含规律，三者结合能够最大效率地减少统计分析中的信息损失，最全面地得到方剂数据中的规律。

2 结果

2.1 药物使用频率 67味高频药物累计百分比可达79.90%，最高频次药物为当归273次，根据药物功效可分为，活血化瘀药、补阳药、清热药、补气药、理气药、补阴药、补血药、清利水渗湿药、温里药、解表药、祛风湿药、固涩药、攻毒杀虫止痒药、化痰止咳平喘药、止血药、化湿药。其中活血化瘀药最多，共16味，累计百分比16.1%;补阳药居次，共9味，累计百分比12.17%;理气药7味，累计百分比6.26%，清热药6味，累计百分比6.00%;补气药5味，累计百分比9.91%;补阴药5味，累计百分比3.97%;补血药5味，累计百分比8.70%。见表1。

2.2 高频药物因子 F1有中药7种，F2有8种，F3，F4，F6均为5种。药物分布情况见表2。

2.3 高频药物聚类 由此可提取核心药物组合14组，A1：三棱、莪术;A2：皂角刺、穿山甲;A3：桃仁、红花;A4：丹参、赤芍;A5：败酱草、大血藤;A6：延胡索、川楝子;A7：五灵脂、蒲黄;A8：女贞子、墨旱莲;A9：淫羊藿、仙茅、巴戟天;A10：续断、桑寄生;A11：白术、党参、黄芪;A12：菟丝子、熟地黄、枸杞子、山药、山茱萸;A13：当归、川芎、白芍、香附、甘草、茯苓;A14：陈皮、半夏、苍术。见图1。

2.4 关联规则 得出高频药物关联规则25条，其中提升度较高的依次为五灵脂-蒲黄、莪术-三棱、女贞子-墨旱莲、续断-桑寄生、茯苓-半夏、菟丝子-覆盆子、菟丝子-枸杞子、菟丝子-杜仲;置信度较高的为菟丝子-覆盆子、当归-川芎、续断-桑寄生、当归-红花、菟丝子-枸杞子、菟丝子-杜仲、当归-熟地黄、当归-白芍等。见图2和表3。

3 讨论

不孕症是妇科领域的疑难病症，是造成家庭不稳定的重要因素，全国各地妇科名家对于不孕症的诊治各有特色，因而在大量方剂数据中寻找名家的共性用药规律对指导后辈医家的临床用药大有裨益。女性不孕的主要病机是脏腑功能失常，冲任气血失调，胞宫不能摄精成孕。肾气盛，冲任二脉通盛，两精适时相搏，方可摄精成孕。本研究经频数分析后，发现妇科名家诊治不孕症的方剂中以活血化瘀药最多，《诸病源候论》有云：“积气结搏于子脏……阴阳血气不调和，故病结积而无子。”女子性本善怀多郁，又求子心切，肝气郁滞，瘀结冲任;或感染外邪直中胞中，蕴结血分，冲任不通，瘀阻胞宫，血瘀是女性不孕症发展中的重要病理产物。姜俊雨[9]认为活血化瘀药，能够推动气血经络流畅运行，调和气血，起到疏通输卵管，恢复其摄精拾卵之功能，促进卵泡发育、排出的作用。此外方剂中大量出现补益类药物，补阳、补阴、补气、补血皆有，体现出阴阳并行，气血同治的用药特点，肾乃先天之本，若女子肾精不足，精不生血，则精枯血乏，无法妊养胞胎，应用补益类药物可使气血调和，阴平阳秘，为胞胎的生长发育提供基础。与此同时，佐以理气药物使诸药补而不滞，更能纾解肝气之郁结，相辅相成。而清热类药物则具有较好的消炎功效，能够消除输卵管炎症积液，畅通输卵管，恢复其摄精拾卵的生理功能。

本研究中，因子分析和聚类分析虽然分别采取了降维和分类的分析方法，但其结果却有交叉相似之处，例如F1-A12、F2-A1+A14、F3-A13、F4-A9、F5-A7、F7-A5等，对二者结合分析更能全面深入地挖掘出数据隐含的共性规律，使得本研究结果更具参考价值。F1-A12组均为补益药，功效以补益肝肾，填精益髓为主，可谓阴阳并行，气血皆益，F1组成与左归丸药物组成极为相似，于莎等[10]研究发现左归丸能够提高DOR不孕患者获得有效胚胎的周期比率，进而提高辅助生殖技术的成功率;F2组中三棱、莪术，破血行气消积，聚类分析A1组将此二味单独分类，恰为龙江韩氏妇科常用药对[11]，常用于治疗输卵管炎性不孕。随着我国社会经济高速发展，居民物质生活愈加丰富，部分女性常贪嘴好甜，恣食膏粱厚味，形体肥胖，痰湿内蕴，痰浊阻滞冲任，阻碍胞宫摄精受孕，《丹溪》云：“肥盛妇人，禀受甚厚……不能成孕……湿痰闭塞子宫故也。”提出痰湿了不孕的机制，F2组中半夏、陈皮、苍术、枳壳相须为用，共奏燥湿化痰，理气宽中之功;白术、茯苓补气健脾，以填后天生化之源，通补兼施，化痰消浊，恰合痰湿不孕之治法;肝主情志，须其气和志达，方能协调平衡全身气机升降出入，而女子以肝为先天，以血为用，《笔花医镜》提到：“肝气唯妇女易动焉，……一有逆意，即牢结胸中……郁久而成病。”肝为冲任所系，若肝气失调，木郁犯脾伐土，气血顿失生化之源，冲任虚损，则妊养无力。F3-A13组以疏肝理气，活血调经为主，其中当归补血养肝、和血调经，香附疏肝解郁，理气调经，川芎、白芍活血行气、柔肝和营，配当归则滋补阴血，补而不腻。F3-A13组的药物组成，与傅山治肝郁不孕症之“开郁种玉汤”极为相似，丛慧芳等[12]研究发现开郁种玉汤能够有效改善肝郁肾虚型证候积分、焦虑自评量表积分，提高妊娠率。

F4-A9组以补阳药为主，当中淫羊藿、仙茅合为二仙汤，与巴戟天相配，能起温肾阳，益肾精，调冲任之效，墨旱莲、白芍则兼顾肝肾，二仙汤能够通过PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路、TNF信号通路等对卵巢功能产生影响[13]。F5-A7组蒲黄、五灵脂组成妇科常用方剂失笑散，能入肝经血分，治疗瘀停胞宫脉道阻滞之症;F6组以滋补肝肾，补气健脾为主，聚类分析将其中的续断、桑寄生提炼为核心药对组合A10，能补肝肾、强筋骨、安胎元。A11则由白术、党参、黄芪三味组成，具补气升阳、生津养血安胎之效，使气血化源充足，奠定胞宫妊养所需的良好环境;输卵管炎性不孕以瘀滞为主，兼夹湿热之邪，应治以活血行气，化瘀通络之品，而F7-A5组中败酱草、大血藤能清热解毒，活血祛瘀，与牛膝相伍能获补肝肾，强筋骨，逐瘀通经之效，能够疏解子管之瘀滞，复其摄精拾卵之能。研究认为大血藤的抗炎机制与TNF信号通路、NOD样受体信号通路、凋亡、MAPK信号通路、Toll样受体信号通路及核因子κB信号通路等密切相关[14];F8组中郁金活血止痛、行气解郁，川楝子疏肝泄热、行气止痛，王不留行、路路通活血通经，体现出疏肝通经活血之法。

此外，因子分析和聚类分析还分别得出了一些核心药对组合，如F9牡丹皮、女贞子，能清热凉血、消炎镇痛、滋补肝肾;A2：皂角刺、穿山甲，活血消癥、消肿排脓;A3：桃仁、红花，活血调经、祛瘀止痛，二味常相须而用，治妇科血瘀诸症;A4：丹参、赤芍活血祛瘀、凉血消痛;A6：延胡索、川楝子行气活血止痛;A8：女贞子、墨旱莲，补益肝肾，凉血止血，临床可以考虑根据其藥效灵活加减应用。

在关联规则结果中，五灵脂-蒲黄、莪术-三棱、女贞子-墨旱莲、续断-桑寄生、茯苓-半夏均为前文因子及聚类分析已述之药对，不再赘述，3种数据挖掘算法得以相互印证及补充，增强了本研究结果的可参考性。另外在关联规则网络连接图中，可以看出木香-砂仁组合，该组合行气止痛为主，常用于输卵管炎性不孕伴发的腹痛腹胀等症。而墨旱莲-何首乌则以滋补肝肾为主。在高频药物关联规则25条中，与当归相关的规则最多，可达13条之多，结合频数分析，我们发现当归在不孕症的诊治中具有不可或缺的地位，当归素有“妇科圣药“之名，现代药理研究表明，当归能增强人体免疫力，调节子宫平滑肌收缩，促进造血[15]，当归酚性油对细菌具有抑制作用，能够抑制慢性炎症和组织水肿。根据其提升度大小，我们将与当归相关的药物进行重要性排序，由高至低的前5味药物依次为川芎、红花、熟地黄、白芍、枸杞子，提升度越高则妇科名家使用该药物组合治疗不孕症的概率越高，可信度越大。其中当归、川芎、芍药、熟地黄四味即为四物汤，养血调经而促孕。Zhou等[16]通过实验发现四物汤能够显著改善POF小鼠的雌激素水平、卵泡数量、抗氧化防御和微血管形成，显著激活Nrf2/HO-1和STAT3/HIF-1alpha/VEGF信号通路以促进血管生成，改善妊娠结局。与菟丝子相关的规则居次共5条，重要性排序依次为，覆盆子、枸杞子、杜仲、紫石英、淫羊藿。针对排卵障碍性不孕，菟丝子是公认的能够改善卵巢功能及女性激素水平的重要中药，孙向明等[17]发现菟丝子可能具有与己烯雌酚相似的拟雌激素作用机制，能够有效的影响体内生殖激素的水平。Gao等[18]通过检测菟丝子总黄酮对基质金属蛋白酶9及其相关通路上关键因子的表达，发现它是通过激活Notch/AKT/MAPK信号通路发挥作用的，能够借此治疗卵巢内分泌和生殖障碍相关疾病。雷娜等[19]发现，杜仲叶总黄酮可有效调节多囊卵巢综合征大鼠血清中雌孕激素水平，并达到良好的治疗效果。李锦英等[20]经网络药理学研究认为菟丝子-枸杞子药对的多种活性成分可能通过PI3K/AKT信号通路、MAPK等多条通路作用于AKT1、TP53等靶点改善卵巢功能。

采用数据挖掘方法对全国中医妇科名家的方剂进行分析，有助于从庞博纷杂的文献资料中找到当代名家遣方用药的共性规律，能够为科研提供可靠的理论依据和更为清晰的研究方向，为后辈医生诊治不孕症提供指导依据。本研究运用频数分析、因子分析、聚类分析、关联规则分析对95位妇科名家，453首方剂进行分析，并得出其共性核心药物组合，发现妇科名家治疗不孕多以活血化瘀、补肾疏肝、燥湿化痰、清热解毒为主要方法，用药中以当归、白芍、菟丝子最为常见，后辈医家临症可以此为参考，灵活应用于临床。

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（2020-07-31收稿 本文编辑：张雄杰）