索磷布韦维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效及其对肝功能的影响

伍灵南，龙云升，黄志泳，何龙芳，梁宗柱

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的肝脏传染性疾病，可引起肝脏炎症性坏死及慢性纤维化，导致肝硬化甚至诱发肝癌[1]。根据世界卫生组织(WHO)统计显示，全球现有丙型病毒性肝炎患者逾1.3亿，每年因本病所致肝硬化、肝癌死亡的病例超35万[2]。据国内统计数据显示，我国现有丙型病毒性肝炎患者约1 000万，以基因1b型为主，此类患者肝癌患病风险较高[3]。临床常采用抗病毒药物治疗丙型病毒性肝炎，多采用干扰素和利巴韦林联合治疗方案，但效果有限、疗程长、不良反应较多。索磷布韦维帕他韦是近年临床治疗丙型病毒性肝炎的一种药物，可弥补干扰素治疗的不足。现观察索磷布韦维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效及其对患者肝功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015—2020年信宜市人民医院收治的丙型病毒性肝炎患者46例作为研究对象，采用随机数字表法分为试验组和对照组，各23例。试验组：男13例，女10例；年龄23～57(42.11±7.94)岁；病程6个月～9年，平均(3.23±1.67)年；疾病分型：2a型13例，1b型5例，其他5例；合并症：高血压5例，2型糖尿病3例。对照组：男14例，女9例；年龄22～59(41.85±7.63)岁；病程6个月～8年，平均(3.18±1.70)年；疾病分型：2a型14例，1b型3例，其他6例；合并症：高血压6例，2型糖尿病3例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 病例选择排除 纳入标准：(1)符合《2016年欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南》中的丙型病毒性肝炎诊断标准，且经HCV抗体检查、HCV-RNA定量检测(≥15 log IU/ml)确诊；(2)慢性肝炎，HCV感染病程≥6个月；(3)成年人；(4)无肝硬化或代偿期肝硬化。排除标准：(1)合并非感染性肝脏实质性病变者；(2)合并其他类型病毒性肝炎或肝硬化失代偿者；(3)妊娠期、哺乳期妇女；(4)合并精神疾病或认知障碍，依从性差者；(5)合并严重内科疾病或重度营养不良者；(6)临床资料不完整者。

1.3 治疗方法 对照组采用利巴韦林联合干扰素治疗：利巴韦林片(重庆科瑞制药有限公司生产，规格：0.1 g/片)用药剂量：体质量<75 kg者1.0 g/d，≥75 kg者1.2 g/d，分3次服用；聚乙二醇干扰素α-2a注射液(上海罗氏制药有限公司生产，规格：180 μg/0.5 ml)1支/次，皮下注射,1次/周，疗程为48周。试验组采用索磷布韦维帕他韦片(Gilead Sciences Ireland UC生产，规格：400 mg/100 mg)治疗，1片/次，口服，1次/d，疗程为12周。患者在治疗期间规律作息，充足睡眠，清淡饮食，以高蛋白、低脂肪、高维生素饮食为主，尽量避免食用油腻食物。

1.4 观察指标与方法 (1)肝功能指标：分别于治疗前及疗程结束后采集患者空腹肘静脉血，应用美国贝雅培全自动生化分析仪及配套试剂盒测定天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBiL)、谷氨酰转氨酶(GGT)水平及凝血酶原活动度(PAT)。(2)随访6个月，末次随访时若患者HCV-RNA转阳为复发，统计患者疾病复发情况。(3)不良反应。

1.5 疗效判定标准[4]分别于治疗前及疗程结束时应用PCR荧光定量检测仪(购自上海宏石)以实时荧光定量PCR技术测定患者HCV-RNA，试剂盒购自圣湘生物科技股份有限公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行，观察患者病毒学应答情况。完全应答：治疗后，患者HCV-RNA水平降低至参考值下限(转阴)，ALT水平恢复至正常；部分应答：治疗后，患者HCV-RNA水平较治疗前下降至少2个单位但未转阴，ALT水平有所改善；无应答：疗效未达到上述标准。病毒应答率=(完全应答例数+部分应答例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 试验组病毒应答率为95.65%，高于对照组的73.91%，差异有统计学意义(χ2=4.212，P=0.040)，见表1。

表1 对照组与试验组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 肝功能指标比较 治疗前，2组AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平及PAT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组AST、ALT水平及试验组TBiL、GGT水平低于治疗前，2组PAT高于治疗前，且试验组AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平低于对照组，PAT高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 对照组与试验组治疗前后肝功能指标比较

2.3 疾病复发率比较 随访6个月，试验组无疾病复发病例；对照组出现疾病复发2例，复发率为18.18%。2组随访6个月疾病复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.423，P=0.470)。

2.4 不良反应比较 试验组治疗期间不良反应发生率为8.70%，与对照组的17.39%比较，差异无统计学意义(χ2=0.767，P=0.381)，见表3。

表3 对照组与试验组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

丙型病毒性肝炎属于病毒感染性疾病，临床多采用抗感染治疗HCV-RNA阳性患者[5]。既往临床针对丙型病毒性肝炎的治疗方案为长效干扰素联合利巴韦林，这也是心脏病研究协会(EASL)批准的慢性丙型病毒性肝炎的标准治疗方案[6]。但丙型病毒性肝炎具有天生免疫，患者具有特殊的生物血液特性，可逃避获得性免疫，导致病毒无法完全清除，以干扰素进行抗病毒治疗需要恒定维持最大血药浓度，但由于峰谷效应，致使其抗病毒效果难以最大化，只能间歇性抑制，这也是患者后期出现持续感染和疾病复发的重要原因[7-8]。另外，干扰素的不良反应较多，患者长期大量应用易出现骨髓抑制、流感样综合征、中枢神经系统症状，这在一定程度上严重威胁的患者生命健康，故临床应用受限[9]。

索磷布韦维帕他韦是索非布韦与维帕他韦复方制剂，被称吉利德三代，为全口服、泛基因、单一片剂的丙型病毒性肝炎治疗药物，适用于临床上所有类型丙型病毒性肝炎患者[10]。丙型肝炎病毒为正链RNA病毒，基因编码包括3个结构性蛋白和7个非结构蛋白，后者包含NS5B RNA依赖的RNA聚合酶，而索非布韦为NS5B抑制剂，可以有效抑制该聚合酶基本构象，从而抑制病毒RNA复制[11]。此外，维帕他韦也是NS5A抑制剂，主要通过作用于丙肝病毒NS5A蛋白而发挥抑制病毒粒子组装和复制的作用。现代药理学研究证实，索非布韦、维帕他韦对于各种基因型的丙型病毒性肝炎患者均具有理想的体外抗病毒活性，联合应用双管齐下，可强化抗病毒效果[12]。Ⅲ期临床试验结果表明，索磷布韦维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎的病毒应答率接近100%，即使是针对基因3型，其治愈率也达到94%，且患者用药期间无严重不良反应，治疗安全、有效[13]。

本研究结果显示，试验组病毒应答率(95.65%)高于对照组(73.91%)，且试验组随访6个月未见复发病例，且试验组治疗后AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平低于对照组，PAT高于对照组，与既往研究结果[14-15]一致，表明索磷布韦维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎的临床效果更佳，其可较好地改善患者肝功能，且无复发。此外，试验组不良反应总发生率与对照组比较无差异，考虑原因在于索磷布韦维帕他韦不含有蛋白酶抑制剂，临床应用也不受患者肝脏损伤程度的影响，不良反应小，可更好地保障患者用药安全。

综上所述，索磷布韦维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效确切，可有效提高病毒应答率，改善患者肝功能，降低疾病复发率，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。