总胆红素及其与直接胆红素的比值对广泛期小细胞肺癌患者预后的预测价值

蔡学勤 徐明静 马 欢 芦东徽

1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤四科，安徽合肥 230000；2.安徽省肥东县人民医院肿瘤科，安徽肥东 230000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占所有肺癌的15%[1]。根据美国退伍军人肺癌协会分期标准，临床上将其分为局限期和广泛期SCLC（extensive small cell lung cancer，ES-SCLC），其中ES-SCLC 约占新患者的65%[2]。ES-SCLC 患者的预后很差，接受标准一线化疗患者的中位总生存期只有10～12 个月[3]。目前仍需筛选一些易于获得的生物标志物，以便在临床资料稀少的情况下，更好地预测ES-SCLC 患者的预后情况。近年来，研究指出循环中总胆红素降低是SCLC 患者发生疾病进展的危险因素[4-5]，也有研究指出直接胆红素升高是非SCLC 预后的危险因素[6]。本研究收集了83 例ES-SCLC 患者的资料，分析总胆红素与直接胆红素及二者的比值与ES-SCLC 患者预后的关系，为患者预后的评价提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院2018 年1 月至2020 年7 月接受治疗的小细胞肺癌患者。纳入标准：①年龄＞18 岁；②经组织学病理确诊为小细胞肺癌；③相关的临床资料完善；④符合美国退伍军人肺癌协会中广泛期肺癌标准。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②服用过调节血脂的药物；③随访数据不全；④局限期小细胞肺癌；⑤肿瘤伴肝胆转移。

1.2 临床资料收集

收集患者入院时的临床资料，包括一般人口学特征、行为生活方式及实验室检测资料。患者入院后于治疗前采集空腹外周血标本用于胆红素和血脂检测，均以酶学方法由全自动生化分析仪（7600-020 型，日立诊断产品有限公司）检测。

1.3 随访

患者通过电话、住院、门诊进行随访，治疗结束后随访间隔为2 个月1 次。每次随访均进行影像学检查以评估患者生存与肿瘤复发情况。统一随访时间至2020 年12 月。

1.4 观察指标

无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为研究对象接受治疗开始，到观察到疾病进展或发生任何原因导致的死亡之间的时间；总生存时间（overall survival，OS）定义为自从病理诊断到任何原因引起死亡或截止到最后一次随访的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所得数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。绘制受试者工作曲线（receiver operating curve，ROC），确定胆红素预测ES-SCLC 患者生存预后的截断值。采用Kaplan-Meier，并用log-rank 检验生存曲线差异；采用Cox 回归风险模型进行疾病预后的多因素分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

83 例患者年龄36～83 岁，平均（64.64±10.36）岁；男58 例（69.9%）；吸烟66 例（79.5%）；治疗方式：单纯化疗58 例（69.9%），化疗+放疗25 例（30.1%）；体重指数（body mass index，BMI）（23.85±3.60）kg/m2；总胆红素（13.94±3.70）μmol/L、直接胆红素（4.78±1.44）μmol/L、总胆红素/直接胆红素（3.17±1.22）。本研究随访时间4～23 个月，中位随访时间为9 个月。

2.2 胆红素对ES-SCLC 患者预后预测的最佳截断值

绘制ROC 曲线发现，总胆红素和总胆红素/直接胆红素对ES-SCLC 患者生存预后具有预测价值（P ＜0.05）。见表1。

表1 总胆红素及其与直接胆红素比值对ES-SCLC 患者生存预后的预测价值

2.3 不同胆红素水平ES-SCLC 患者生存曲线

根据ROC 曲线确定的总胆红素截断点将人群分为高总胆红素组（＞12.3 μmol/L）和低总胆红素组（≤12.3 μmol/L）。高总胆红素组患者中位PFS 和中位OS 高于低总胆红素组（中位PFS：8.0 个月vs.5.3 个月；中位OS：12.0 个月vs.8.5 个月；P ＜0.023）。根据总胆红素/直接胆红素截断点将人群分为高比值组（＞2.8）和低比值组（≤2.8）。高比值组患者中位PFS和中位OS 高于低比值组（中位PFS：8.7 个月vs.5.3个月；中位OS：12.1 个月vs.8.0 个月；P ＜0.023）。见图1。

2.4 ES-SCLC 患者生存预后的单因素Cox 回归分析

年龄、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、BMI、直接胆红素为连续性变量，性别（1=女、2=男），吸烟（1=是、2=否），饮酒（1=是、2=否），治疗方案（1=化疗加放疗、2=单纯化疗），总胆红素（1=≤12.3 μmol/L、2=＞12.3 μmol/L），总胆红素/直接胆红素（1=≤2.8、2=＞2.8）为分类变量。结果显示，年龄、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟、BMI、总胆红素和总胆红素/直接胆红素与ES-SCLC 患者生存预后有关，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 ES-SCLC 患者生存预后的单因素Cox 回归分析

2.5 ES-SCLC 患者生存预后的多因素Cox 回归分析

将单因素Cox 回归分析P ＜0.10 的变量纳入多因素分析。结果显示，高密度脂蛋白胆固醇、高组总胆红素、高组总胆红素/直接胆红素是ES-SCLC 患者生存预后的保护因素（P <0.05），吸烟是患者生存预后的危险因素（P <0.05）。见表3。

表3 ES-SCLC 患者生存预后的多因素Cox 回归分析

3 讨论

结果显示，血清总胆红素及总胆红素/直接胆红素水平降低与ES-SCLC 患者生存期下降的相关性，提示血清胆红素水平降低反映了ES-SCLC患者的预后不良，Cox 回归分析显示总胆红素及总胆红素/直接胆红素是ES-SCLC 患者预后的独立影响因素。

有多项证据显示，胆红素水平降低与肺癌风险增加有关[7-8]。提示，血清胆红素水平是肺癌发生的重要影响因素，并对肺癌患者病情有着重要影响[9]。因此，近年来关于胆红素与癌症预后的关系成为了研究的热点[10-13]。

有研究提示，胆红素升高的癌症患者的OS 长于正常胆红素患者[14]。Li 等[15]发现，胆红素水平增加与治疗性切除的非SCLC 患者OS 改善相关，间接胆红素是其预后的独立影响因素。而于溪等[16]发现血清胆红素增加与EC-SCLC 患者PFS 和OS 改善相关。本研究综合研究了总胆红素、直接胆红素及其比值与ECSCLC 患者PFS 和OS 的关系，以胆红素12.3 μmol/L为截断值进行分组，发现高胆红素组EC-SCLC 患者中位PFS 和中位OS 明显高于低胆红素组，这个结果与上述研究结果一致。提示胆红素水平对EC-SCLC的发展有关，对其预后具有一定的预测价值。Song 等[17]研究显示，直接胆红素水平升高与肺癌OS 延长相关，而在Zhang 等[6]研究中直接胆红素被认为是肺癌患者预后的危险因素，有可能与胆红素在体内和体外诱导肺泡上皮细胞死亡有关[18]。本研究结果未发现直接胆红素与ES-SCLC 患者PFS 和OS 有关。出现这种差异可能是由于纳入研究的人群特性不同。不过，进一步分析结果显示具有较低的总胆红素/直接胆红素个体可能具有较高的癌症风险。

血清胆红素水平降低与肿瘤患者生存率关系的确切机制还未得到充分的解释。然而，研究人员已经提出了一些关于胆红素抗肿瘤活性的潜在解释[19]。肺癌的发生与机体的抗氧化密切相关，而胆红素被认为是参与此过程的重要因素[20]。胆红素是血红素分解代谢的最终分解产物，由于其具有抗氧化、抗炎和抗增殖特性的作用，因此被认为是一种抗癌因子[21-22]。而胆红素生成的关键酶也被认为是抗肿瘤的新靶点[23-25]。动物研究显示，胆红素可通过抑制吸烟诱导的肺气肿大鼠模型的炎症细胞募集和促炎细胞因子分泌，增加抗炎细胞因子水平和抗氧化超氧化物歧化酶活性，减轻吸烟诱导的肺损伤[26]。人群研究显示，与非戒烟者比较，戒烟者的总胆红素与间接胆红素显著升高[27-28]。

综上所述，治疗前低水平的总胆红素和总胆红素/直接胆红素与ES-SCLC 患者的PFS 及OS 降低有关，并对评价患者预后有预测价值。此外，临床医务人员在治疗过程中便于观察，可操作性强、成本低、获取信息快，有助于为肺癌的后续治疗提供依据，具有较为重要的临床应用价值。然而，本研究结果仍需要在未来的随机、多中心研究来验证，以改善评价结果。