高原缺氧脑损伤的中西医研究现状

陈秀萍，马纹蕊，李永平

(1.青海大学2020级研究生，青海 西宁 810001；2.青海大学，青海 西宁 810001；3.青海省糖脂代谢疾病防控中医药重点实验室，青海 西宁 810001)

高原病是指在高海拔低压低氧的环境下发生的一系列疾病，包括急性高原反应、高原肺水肿、高原缺氧性脑病、高原性心脏病、高原血压异常、高原红细胞增多症六型[1]。高原缺氧脑损伤属于高原缺氧性脑病一型，由于脑组织对缺氧十分敏感，故在高原低压低氧环境下极易受到损伤，进而出现高原性头痛、急性高山病、高原脑水肿等脑损伤表现。高原缺氧脑损伤发病机制复杂，至今尚不明确，且仍无特效药及规范化的预防处理措施，本文就中西医对高原缺氧脑损伤的研究现状进行了归纳总结，以期为高原缺氧脑损伤的研究尽绵薄之力。

1 西医对高原缺氧脑损伤的认识

1.1高原脑损伤与血脑屏障障碍：血脑屏障(BBB)是机体为了保证大脑的能量供给和微环境的稳定，脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密连接，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的一个特殊的屏障系统[2]。研究发现，机体在高原低氧环境中，脑组织中的氧自由基含量升高，从而激活对缺氧状态十分敏感的血管内皮生长因子(VEGF)，VEGF是直接受HIF-1α调控的靶基因[3]，通过调节血管通透性促进血管生成，VEGF的升高使血管内皮细胞(VEC)活化，导致内皮细胞因子释放、细胞收缩、BBB通透性增强、黏附分子表达、微循环灌注紊乱和缺氧，造成高原缺氧脑损伤。高原缺氧脑损伤发生时，神经元会释放大量的泛素羧基末端水解酶L1(UCHL1)，通过血脑屏障进入血液中，脑脊液和外周血液中UCHL1表达水平升高，常常提示血脑屏障的破坏[4]，UCHL1近年来一直被视为损伤的标志物[5]。

1.2高原脑损伤与神经元细胞凋亡：目前研究发现，大脑在急、慢性低氧暴露下均可引起神经元细胞缺氧从而神经元细胞死亡，神经元细胞的死亡形式包括坏死和凋亡两种形式。坏死是以细胞胀大、胞膜破裂、内容物外溢为主要特征的一种被动的、不可逆的死亡形式；凋亡则是以核固缩、核膜核仁破碎、凋亡小体形成为主要特征的一种主动的、程序化的死亡形式。细胞发生凋亡与细胞损伤和激活的一系列复杂的基因编程密切相关，故而损伤时间较长，也相对轻微。PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，是一个经典的抗凋亡、促进细胞生存的信号转导途径[6]。研究发现，在高原低压低氧条件下，EPO 预处理可以早期激活PI3K/Akt信号通路，抑制海马CA1区CytC 从线粒体向胞浆释放或抑制海马体GSK-30的过度活化，提高细胞生存能力，减少海马区神经元凋亡，保护中枢神经系统，进而对急性低氧造成的脑损伤起到保护作用[7-10]。

1.3高原脑损伤与认知功能障碍：认知功能障碍是指人们在接受外界的信息刺激后，记忆力下降、反应力迟钝、注意力不集中、表达能力差等脑功能受损后对之加工处理能力下降的一系列症状。海马是中枢神经系统中负责认知功能的重要解剖结构，在机体中大脑中枢神经系统对髙海拔低氧极为敏感，高原低压低氧的恶劣环境会加重脑组织及中枢神经系统的损伤，严重的急性低氧能造成海马CA1区不可逆的损伤，造成认知、语言、行动等能力的永久性和不可恢复性损害。研究显示，高原环境下人的脑力与体力作业能力明显下降，海拔越高，低氧越重，作业能力下降越明显[11-12]。研究发现，BNDF主要存在于中枢神经系统的海马、脑皮质等组织中，通过与亲和力受体结合，激活 PI3K-AKT通路，抑制细胞凋亡，促进神经元分化和突触重塑，对调控认知障碍具有正向促进作用[13]。

1.4西医治疗方法：目前自我习服、高压氧、西药治疗是防治急性高原反应的三大主要方式。高原习服通过提高人体的低氧耐受能力，从而使人们能快速适应高原低氧环境[14]，但高原习服通常是阶梯式的，在紧急情况下很难实现；高压氧治疗能够及时且有效地减轻脑水肿对毛细血管的压迫，降低颅内压，提高脑组织的有氧代谢，进而快速地改善一系列缺氧症状[15]，尽管高压氧治疗能产生一定的治疗效果，但有部分患者仍表现不适症状且携带不方便；西药主要包括钙通道阻滞剂(硝苯地平)、磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、他达拉非)、利尿剂(呋塞米、硝普钠、多巴酚丁胺)、抗氧化剂、糖皮质激素、碳酸苷酶抑制剂(乙酰唑胺)、酶剂等[16-17]，西药治疗高原缺氧脑损伤有一定的优势，但同时也存在不良反应多、成本高、禁忌证多等缺点。

2 中医对高原缺氧脑损伤的认识

2.1清气不足，宗气虚弱：人体一身之气由先天之元气与后天之宗气相结合而成，肺从自然界中吸入的清气与脾胃运化的水谷之精所化生的水谷精气结合聚于胸中则生成“宗气”。《灵枢·邪客》记载：“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸焉。”指出宗气上出于肺，循喉咙而走息道，推动呼吸；宗气贯注于心脉，促进心脏推动血液运行；宗气作为后天之气，自上而下分布，蓄积于脐下丹田，以资先天之气。宗气中的清气相当于现代医学所指的氧气[18]，高原氧气稀薄，清气不足，宗气虚弱，致使一身之气不足，气为血之帅，血为气之母，气血虚弱，心神、脑窍失养，则出现头痛、不寐、眩晕等症。

2.2气候寒冷，凝滞收引：张仲景在《伤寒论》中指出：“其伤于四时之气，皆能为病。以伤寒为病者，以其最盛杀厉之气，中而即病者，名曰伤寒。”寒冷太过，伤人致病则为寒邪，寒邪常见于冬季，但气温骤降、环境过冷亦为感受寒邪重要原因；高原气候寒冷，昼夜温差大[19]，致使寒邪侵袭人体致病。寒邪伤人后，机体的阳气奋起抵抗，《素问·阴阳应象大论》说：“阴胜则阳病”，阳气受损，失其卫外防御、温煦气化作用；致使寒客肌表经络，使气机敛降，腠理、经络、筋脉收缩而挛急，凝滞气血运行，不通则痛，《素问·痹论》说：“痛者，寒气多也，有寒故痛也。”则寒客肌表经络，气血凝滞不通，则可见头身疼痛，脉紧等症；寒邪直中脾胃，脾阳受损，可见脘腹冷痛、呕吐泄泻等症；寒邪直中少阴，损伤心肾阳气，则可见手足厥冷，精神萎靡等症。

2.3大风干燥，耗气伤津：风为阳邪，轻扬开泄，易袭阳位；高原环境风沙大、气候干燥[20]，风为外感六淫之首，《太阴阳明论》说：“故阳受风气，阴受湿气…故伤于风者，上先受之；伤于湿者，下先受之。”首先侵袭头面、肌表等相对表浅部位，使毛囊及汗孔打开，皮肤腠理疏松，晋·王叔和在《脉经·卷七·病可发汗证第二》中提到：“风则伤卫。”卫气随气液外泄而损耗，使得卫气及皮肤抵御外邪的能力下降，《素问·生气通天论》说：“凡邪气伤卫气，如上文寒暑湿气风者，莫不缘风气以入，故风为百病之始也。”引得寒邪及燥邪乘虚而入，致使营卫不和。风邪夹寒，阻滞气血运行，《素问·骨空论》说：“风从外入，令人振寒，汗出头痛，身重恶寒。”则可见头痛；风邪夹燥，燥邪伤津，阴津不足，阳气上扰，则可见头痛、眩晕、不寐等症；《素问·五运行大论》说：“风伤肝，燥胜风。”可见风邪最容易侵犯肝脏，肝气乘脾，损伤脾胃，后天之气不足累及先天，造成肝脾肾三脏受损，使心神、脑窍失于濡养，则可见头痛、眩晕、心悸等症。

2.4中医治疗方法：中医治疗高原缺氧脑损伤具有疗效好，持续久，不良反应少及方便携带等优点，治疗方式主要包括针灸、耳穴压丸、井血放血、单味中药及中成药等。针刺内关、气海、膻中、鱼际等穴位可以通过调节内分泌及植物神经功能，有效地增强心、肺、脑等主要器官的进行性代偿[21-22]；内分泌、神门、肾上腺等耳穴压丸可通过保持体内肾上腺素等激素水平，使重要器官保持稳定，减少不良反应[23]；井穴放血通过双向调节脑血流量，改善循环障碍，提高脑组织耐缺氧时间，延缓低氧状态的发生[3]；已有研究证明人参、黄芪、丹参、当归等单味中药能有效防治高原病[24]；复方合剂有高原安、抗缺氧含片、圣脑康丸、醒脑静注射液等均能有效地防治高原缺氧脑损伤[25-28]。

3 讨论

本文通过对中西医病因病机及治疗方式的归纳总结后发现其病理生理机制较为复杂，至今尚不明确。西医认为，其发生发展主要与急性低压低氧环境下，患者脑血流量增加，激活脑血管内皮细胞，血脑屏障通透性增强有关，进而影响神经元细胞的凋亡，表现为认知功能障碍等一系列脑损伤的症状。高原缺氧脑损伤的中医证候分型尚缺乏统一标准，目前研究认为该病多以“气虚血瘀证、气阴两虚证、气虚夹湿/夹痰证、阳虚证”四者为主，其治疗以“活血化瘀”“补中益气”“祛湿化痰”“温中散寒”为主要治法。本研究认为，今后应多进行相关方面的动物及临床研究，寻找有效的治疗靶点及预防措施，以指导临床针对性用药，促进西部大开发战略和健康中国、健康青海战略的实施以及高原旅游业的兴起。