盐酸氟西汀的药学研究进展

郑晓莹，刘锦信，徐 歌，缪小群

（佛山科学技术学院 生命科学与工程学院，广东 佛山 528225）

1 盐酸氟西汀理化性质

盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride，FLX）是一种具有选择性的神经递质抑制剂（SSRI），即（±）-N-甲基-3-苯基-3（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐（C17H18F3NO·HCl），分子式是C17H19ClF3NO，分子量为345.787，外观为白色至灰白色粉末，溶于水（4 mg/mL）［1］。

2 盐酸氟西汀的结构与安全

盐酸氟西汀又名百忧解。Tiraboschi 等［2］测定了其三维立体结构，FLX 为具有等量的R(-)和S(+)两种对映体的外消旋体分子形式，其丙胺侧链向苯氧基团折叠的三维结构与其高效抑制吸收5-羟色胺（5-HT）相关，经体外与体内吸收试验证实，R(-)和S(+)两种对映体均抑制5-HT 吸收，且S(+)对映体的抑制效力大于R(-)对映体。Robertson 等［3］更是进一步证实了盐酸氟西汀苯氧基团侧链结构及其性质在阻碍5-HT 吸收的能力和特异性上具有决定性意义。

盐酸氟西汀的代谢物（去氟西汀）也具有R(-)和S(+)对映体。两者均表现出对5-羟色胺吸收的抑制，且R(-)去氟西汀对映体的抑制效力远高于S(+)对映体［4］。经去氟西汀治疗后24 h 内大脑皮层抑制5-HT 吸收和下丘脑5-HIAA 水平下降的事实证明，这种抑制是持久有效的［5］。

盐酸氟西汀选择性抑制5-羟色胺的吸收，多用于治疗抑郁症，也常用于治疗强迫症、焦虑症等精神疾病和代谢紊乱［6］。FLX 多用于治疗中度抑郁症患者，且毒副作用小，常见副作用有恶心、呕吐，副作用发作频率随着用药剂量的增加而上升，医生根据患者病情调整药量可减轻副作用。最新研究表明，FLX具有心理学暗示效应，即患者自身服药后通过自我暗示而减轻病情，很有可能作为一种情绪调节剂产生药效［7］。

3 盐酸氟西汀的药物动力学

盐酸氟西汀口服，在胃肠道内吸收良好，生物利用度不受胃肠道内消化物影响，与食物同时服用时血药峰浓度不变，达峰时间延迟3～5 小时。血浆蛋白结合率高（可达95%），全身广泛性分布。FLX 的消除半衰期为1～4 天，代谢产物去氟西汀为7～15 天［8］，80%的FLX 随尿液排出，15%随粪便排泄。FLX 药动学特征呈非线性，肝功能低下等代谢能力弱（肾功能障碍病患除外，不同程度肾损伤患者FLX 代谢均无明显差异）的患者应在医生建议下慎重使用FLX。与其他抗抑郁药物不同，盐酸氟西汀代谢并不受年龄和性别的限制，且与三环类抗抑郁药物相比，FLX 的耐受性较好同时副作用小，所以特别适合老年抑郁症患者使用［9］。此外，FLX 的药动学特征在肥胖或瘦削患者中均无明显差异［10］，可推断氟西汀在脂肪组织中分布较少。

盐酸氟西汀与其他药物具有协同或拮抗作用，同时服用盐酸氟西汀及其他精神类药物可抑制其他药物的代谢，进而造成血浆内药物浓度过高，FLX 和色氨酸、单胺氧化酶抑制剂之间具有拮抗作用，尤其需要注意其潜在的严重后果，有可能发展为“血清素能综合症”，以上的协同拮抗作用都与盐酸氟西汀的药动学特征及生物利用度有关［11］。

4 盐酸氟西汀的药物效应学

4.1 抑制单胺吸收

盐酸氟西汀选择性抑制5-羟色胺的摄取有高度特异性和选择性［12-13］。为了确认抑制作用持续时间，Owens 等［13］通过体内试验，确定达到血药峰浓度的时间为给药4 小时后，给药48 小时后，该抑制作用失效，5-HT 吸收恢复正常水平。与此同时，盐酸氟西汀不干预其他单胺类受体的吸收。与其他抗抑郁药比较，盐酸氟西汀以及去甲基化活性代谢产物去氟西汀在停药4 周内仍能持续起效，其能满足长期病患治疗的需要，且具有超常的半衰期［14］。

4.2 转运蛋白和受体结合

Bymaster 等［15］通过与多种单胺转运体的竞争性结合试验，确定了盐酸氟西汀对5-羟色胺转运体具有高度特异性，但对n-肾上腺素转运体和多巴胺转运体只有微弱或无任何特异性。检测SSRI 类药物时，唯有盐酸氟西汀表现出明显增加胞外去甲肾上腺素、多巴胺及前额叶皮层血清素浓度的性状，这些特性表明了盐酸氟西汀为非典型的5-羟色胺再摄取抑制剂［16］。为了进一步确认盐酸氟西汀与其他单胺转运体的相互作用，通过放射配基结合试验，发现盐酸氟西汀对多巴胺能、肾上腺素能、毒碱胆碱能以及组胺H1 受体均具有微弱亲和力［17］。

4.3 短期急性盐酸氟西汀治疗

5-羟色胺主要存在于松果体和下丘脑。研究表明短期治疗后在大脑其他区域，如纹状体、海马体、间脑或额叶皮质，5-HT 浓度上升［18-16］。

Perez 等［20］微透析研究，盐酸氟西汀使前额叶皮层多巴胺及去甲肾上腺素浓度上升，这种现象与其能抑制5-HT2C 受体再摄取有联系，同时FLX 也与5-HT2C 受体具有相对亲和力。这种受体亚型对腹侧多巴胺能神经元和脑桥蓝斑去甲肾上腺素能神经元均有抑制作用［21］。Perry 等［22］研究表明，盐酸氟西汀不影响纹状体或伏隔核等脑区的神经递质细胞外浓度。

Perry 等［23］比较了大鼠5-羟色胺亚型受体5-HT2C 在克隆系细胞和脉络膜丛中对多种血清素再摄取抑制剂以及三环抗抑郁药(TCA)的亲和性，同时也对比了各种化学类型的抗抑郁药对大鼠5-HT2C 和5-HT2A 两种受体亚型的结合力试验。数据显示，盐酸氟西汀、西酞普兰等多种SSRI 药物通过与5-HT2C 受体结合而起作用。

Rutter 等［24］在大鼠中枢神经系统进行微透析试验，急性外周给药盐酸氟西汀后，大鼠纹状体和间脑细胞的5-HT 细胞外浓度上升，与外周给药浓度呈正相关且具有剂量依赖性。Sabol 等［25］研究表明，局部间脑输注盐酸氟西汀，5-HT 浓度升高，且这种升高趋势是外周输注时作用的两倍。Bel 等［26］进一步微透析研究大鼠中枢神经系统，证实急性盐酸氟西汀治疗后，中缝核合成转换5-羟色胺的能力下降。Kreiss 等［27］水合氯醛麻醉大鼠后，急性给药FLX，微透析试验数据显示海马体和纹状体的5-羟色胺浓度短暂上升，反复多次给药刺激，大鼠纹状体和海马体的5-羟色胺浓度基线水平升高。Malagie 等［28］证实，前额叶皮层给药，具有明显的剂量依赖性，且中缝核区出现5-羟色胺的最大增加效应。

4.4 长期盐酸氟西汀治疗

当患者长期服用盐酸氟西汀时，机体多出现细胞内外5-羟色胺含量失衡，5-HT1A 亚型受体区域内5-HT 的释放数量和速度也发生改变，这区别于短期服用盐酸氟西汀［27］。

盐酸氟西汀通过内源性5-羟色胺的增加刺激5-HT1A 受体亚型自身减弱对大脑皮层细胞外5-羟色胺的透过作用。在大脑中存在大量5-羟色胺代谢物以及突触前膜5-HT1A 亚型受体自身（给药24 小时后），大脑中枢神经系统细胞外的5-羟色胺基础浓度增加，但以上变化在96 小时后恢复正常水平。因而，盐酸氟西汀需长期稳定给药浓度，才能维持大脑细胞外5-羟色胺足够浓度，以达到治疗目的［24，29］。

盐酸氟西汀的长期治疗影响前额叶皮层突触前膜的多巴胺传递，FLX 诱导细胞外多巴胺浓度增加具有耐受性［30］，与生理盐水对照组相比，长期盐酸氟西汀治疗后细胞外血清素浓度升高了一倍以上，但多巴胺细胞外浓度不变。最新研究表明，此现象还与单胺能受体在突触后膜阻滞相关［31］。此外，有研究证实，长期给药FLX 诱发的细胞外5-羟色胺浓度持续增加，可能是因为末端5-HT1B 自体雷射器的脱敏，进而激活5-羟色胺产生释放的反馈机制，5-HT（1A）和5-HT（1B）自身受体脱敏被认为是盐酸氟西汀和其他SSRI 类药物长期服用的起效机制。5-HT 浓度的急速上升源于SSRI 类药物的使用和5-HT1A受体拮抗剂对5-HT1A 自身受体的阻断行为［32］。

盐酸氟西汀的长期服用不仅不会引起如阿片类、胆碱能等其他神经递质受体的亲和力改变或者下降［33］，而且比三环类抗抑郁药对心脏系统的毒副作用更小，更微弱的抗胆碱能和抗组胺能作用［34］，这都是FLX 在长期精神类药物中的一大优势。研究表明，盐酸氟西汀的长期服用，会引起大脑海马体神经元细胞中血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子2 水平上升［35］。最新研究还表明，抗抑郁药作用机制之一是在大脑特定性区域诱发合成神经元细胞营养因子，其在成年人的中枢神经系统内有广泛的营养活性。血管内皮生长因子能促进内皮细胞和神经元进行有丝分裂，同时也调节突触间传递，目前已证实其对抗抑郁反应的作用［36-37］。

5 盐酸氟西汀的临床研究进展

5.1 对类似抑郁行为的影响

Rats Wistar-Kyoto 大鼠（WKY 大鼠）具有快速眼动睡眠增加的特点，表现为脑电波频率加快、振幅降低、心率加快、血压升高、肌肉松弛、阴茎勃起，最明显的特征是眼球不停地左右摆动，快速眼动睡眠增加是抑郁症患者的睡眠常态。利用遥感监测器监测WKY 大鼠和远系Sprague-Dawley 大鼠的脑电图或肌电图，抑郁轻度发作后口服治疗（10 mg/kg）。数据显示，Wistar-Kyoto 大鼠快速眼动睡眠时间增加，快速眼动潜伏期减少，WKY 大鼠快速眼动睡眠时间长短评价抗抑郁药物效用模型建立失败，不能为评价抗抑郁药物提供任何有效信息［38］。

同时患有心脏病和抑郁症的患者，两病情是具有联系且复杂双向的［39］。已有研究证实，轻度慢性刺激啮齿类动物抑郁模型有明显的心血管病理变化，经过4 周盐酸氟西汀的治疗能减轻该动物模型心血管病理变化和其抑郁行为，这提示患有心脏疾病的患者需要注意盐酸氟西汀用量，避免其对心脏的微弱毒性［40］。

5.2 对类似焦虑行为的影响

人类焦虑症临床病理特征对犬猫分离焦虑症（SA）临床病症具有参考性［41］。社会性物种，包括狗与人，在与眷恋对象分离时，皆会出现痛苦情绪［42］。分离焦虑症的患犬常出现突发攻击性、睡眠不足、随地大小便、破坏财产、过度发声的行为问题，SA 患猫常表现排便异常、攻击、过度美容、皮肤病等行为［43］。宠物医生多基于饲主主观描述来诊断宠物的病情，这就需要饲主能清晰判断分离焦虑症伴随的行为问题和宠物生理心理引起行为异常［44］。系统脱敏和对症下药是最有效的治疗手段，初始阶段可用药物辅助。饲主可通过教导宠物一些简单清晰的指令，以提高宠物的服从性，研究证实提高宠物的服从性能降低宠物分离焦虑症的发病机率［45］。随着经济飞速发展和宠物医疗水平的提高，宠物寿命得以延长，能预知老年动物的SA 发病率会日渐增加［46］。

分离焦虑症和噪音厌恶是伴侣犬两大头号福利问题，据统计上述问题发生机率高但确诊率低，严重影响伴侣犬的寿命［47］，发病时常伴随禁闭厌恶、破坏财产等。行为病史和日常录像资料能帮助医生诊断，常用的治疗手段为对症下药和行为矫正课程［48］。

分离焦虑症是犬类的第二大行为问题，安乐死处置的SA 犬只数目仅次于因攻击性安乐死的犬只数目，大大缩减了犬只的寿命［49］。美国防虐动物委员会统计，全国每年约有330 万只犬只反复送进收容所或救助机构，约有22.2%即67 万只犬只最终安乐死，其中有相当数量的犬只是SA 病犬。由于只有少数收容所或救援机构拥有完整的档案记录系统，且公开的数据不包括私人诊所的诊疗记录，因此SA 病犬的安乐死率远低于公布数据。

美国共有6 300 万养狗家庭，每18 只伴侣犬中就有1 只患SA，流行率为17.2%，保守估计有1 080万只；英国的流行率更高为20%，发病率为50%且发病时间不受年龄限制［50］。Hunter 等［51］统计，澳洲训练师时常在工作过程中接触到SA 病犬，仅有7.9%训练师劝告饲主转介兽医进一步诊断，约有95.5%训练师认同分离焦虑症可预防的观点。

5.3 对认知的影响

采用Morris 水迷宫（Morris Water Maze，MWM）和物体位置记忆（Object Location Memory，OLM）标准行为任务评估空间记忆，新物体识别（Novel Object Recognition，NOR）任务评估识别记忆。Naive 成年大鼠长期给予低剂量的盐酸氟西汀（一日一次，0.7 mg/kg，为期28 天），其学习能力和短期记忆能力不受影响，但长期记忆能力下降，空间记忆能力在停药6 周后自行恢复正常水平［52］。青春期大鼠接受亚慢行盐酸氟西汀干预，其学习能力受到影响，试验证实该类大鼠老年期空间记忆能力较弱［44］。

6 盐酸氟西汀的应用前景

盐酸氟西汀具有广泛的应用前景，不仅起到抗抑郁和抗焦虑的效果，还能用于恶性肿瘤和神经性贪食症等疾病的治疗。

Fluyan 等［53］通过64 项随机对照试验，共6 128 人参与了该调查。结果显示，SSRI 类药物能减轻酒精、大麻、可卡因和尼古丁上瘾者的抑郁症及焦虑症，SSRI 类药物还能帮助以上成瘾者减少饮酒、减轻对毒品的依赖，其中盐酸氟西汀的抗抑郁和抗焦虑效果最强。恶性肿瘤，因其无限增殖性和转移性，常使痊愈患者复发癌症。虽然已有许多药效显著的靶向药物，但由于血脑屏障的阻碍，使得药物无法在中枢神经系统起作用。有报道称，抗抑郁药物能杀伤癌细胞且减缓其分裂增殖速度，同时不受血脑屏障的影响［54］。通过研究抗抑郁药物在不同肿瘤模型中的细胞毒性，发现盐酸氟西汀能诱导癌细胞自噬或者引发自噬失调［55］，目前已有丙咪嗪、马普替林、氟西汀等被证实，它们在包括恶性脑肿瘤等多种肿瘤模型中取得良好的治疗效果［53，56］。饮食失调症，常常伴随其他精神类疾病出现。神经性贪食症能使用抗抑郁药物治疗，盐酸氟西汀则为其中一种选项，已被证实该治疗是有效的［57］。

不过盐酸氟西汀在母乳中药物残留量比起其他SSRI 类药物高，其代谢产物去氟西汀在产后以母乳喂养为主的婴儿血清中2 个月内均可检测到。在一场时长为一年的跟踪调查中发现，部分怀孕期间使用盐酸氟西汀的孕妇，其婴儿出现绞痛、躁动、易怒等行为副作用，但没有发现这些婴儿发育中有不良反应，孕妇如需使用精神类药物，尽可能在整个妊娠期间使用同一药物，避免中途换药，进而引起更强烈的副作用［58］。

盐酸氟西汀是目前抗抑郁症的首选处方药［59］，也适用于治疗焦虑症、早泄和神经性暴食症等，且获得各国药监局批准核实［60］。同时，它还能有效减轻痛觉，主要以减轻炎症性疼痛和减轻对阿片类药物的依赖和耐药性［61］，这使得医生在临床上有一个更安全、更耐用的用药选择。

自盐酸氟西汀研发上市以来，一直都是治疗人类抑郁症和犬猫焦虑症的首选药物，因其较小的副作用和不干扰其他单胺类神经递质的受体效能，而被称为“20 世纪最好的精神药物”。