右美托咪定联合远端缺血预处理对胸腔镜手术老年患者局部脑氧饱和度及术后谵妄的影响*

熊畅，彭文勇，赵栋，许多嘉，蓝志坚

（浙江大学医学院附属金华医院麻醉科，浙江金华 321000）

近年来，电视辅助胸腔镜手术因其创伤小及术后恢复快等优点，已成为胸外科的主要手术方式，但患者术中需行单肺通气（one-lung ventilation，OLV），易造成术侧肺萎陷，引起严重的通气血流比例失调、缺氧性肺血管收缩、缺血再灌注损伤和大量炎性细胞因子释放，导致包括脑在内的多种组织器官功能障碍，甚至会出现永久性损伤[1-2]。局部脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）是反映脑灌注及脑氧供需平衡的重要指标，尤其老年患者行OLV时，因氧饱和度下降及炎症细胞因子过度释放会引起术中rSO2降低，从而诱发脑功能障碍[3]。术后谵妄（postoperative delirium，POD）则是术后神经功能紊乱的早期表现，与病死率密切相关[4]。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是选择性α2受体激动剂，具有镇静、抑制交感活性及抗炎作用，能改善经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2），并促进术后脑功能恢复[5]。远端缺血预处理（remote ischemic preconditioning，RIPC）是一种通过激发内源性保护途径发挥组织器官保护作用的方法，简单且无创。多项研究[6-8]表明，RIPC 能够改善脑部微循环，增加脑灌注量。因此，本研究拟探讨Dex联合RIPC 对胸腔镜OLV 老年患者rSO2及POD 的影响，以期能改善该类患者术后神经功能，提高术后恢复质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月－2020年12月于本院行电视辅助胸腔镜手术的老年患者80 例，采用随机数表法分为4 组（每组20 例）：对照组（C 组）、单纯Dex 组（Dex 组）、单纯RIPC 组（RIPC 组）和Dex 联合RIPC组（Dex+RIPC组）。4组患者年龄、性别、体重指数（boby mass index， BMI）、 美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA） 分级、手术时间以及OLV 时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 4组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data in 4 groups

纳入标准：ASA 分级为Ⅰ级或Ⅱ级；年龄65～75岁；BMI 18～25 kg/m2；手术时间1.5～3.0 h。排除标准：严重心动过缓、传导阻滞及心肌缺血、高血压、糖尿病以及肝、肾衰竭者；有脑血管病变及脑卒中病史者。本研究经医院伦理委员会批准（No：2019第165号），并与患者及其家属签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 麻醉前准备患者入室后常规监测心电图（electrocardiogram，EEG）、心率（heart rate，HR）、无创血压、SpO2和脑电双频指数（bispectral index，BIS）等，行桡动脉及右侧颈内静脉穿刺置管，监测动脉血压及中心静脉压（central venous pressure，CVP），记录患者rSO2变化。

1.2.2 麻醉诱导依次注入依托咪酯0.20～0.30 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg 和维库溴铵0.15～0.20 mg/kg，100%氧浓度正压通气5 min 后，插入双腔支气管导管，并以纤维支气管镜定位。

1.2.3 麻醉维持术中以七氟醚1%～3%吸入，瑞芬太尼5.0～10.0 μg/（kg·h） 和顺式阿曲库铵0.05～0.10 mg/（kg·h）持续泵注，根据BIS 值调节麻醉深度，使BIS 维持在40～60。OLV 前呼吸参数设置为：潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率10～12 次/min；行OLV 后：潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率12～15 次/min，术中维持呼气末二氧化碳分压（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2）在35～45 mmHg。术中参照CVP 及平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）控制液体输入，并监测每小时尿量。当术中HR 低于50 次/min 或大于100 次/min 时，则分别给予阿托品或艾司洛尔处理；当MAP 波动大于基础水平20%，则分别采用乌拉地尔降压或麻黄碱升压处理。所有患者术后均接受患者自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA），电子PCA泵药物配方：舒芬太尼2 μg/kg+托烷司琼10 mg稀释至100.0 mL；PCA 泵参数设置为负荷量2.0 mL，背景剂量1 mL/h，剂量为2.5 mL，锁定时间为15 min。

Dex 组在麻醉诱导时按0.5 μg/kg 泵注Dex（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：11110734）15 min，再以0.3～0.5 μg/（kg·h）持续泵注，至手术结束前30 min 停止。RIPC 组在气管插管后10 min 于右膝上方绑定止血带，使止血带压力达到200 mmHg时持续5 min，再松开止血带5 min，重复3 个循环，共30 min。Dex+RIPC 组则用Dex 及RIPC 共同处理（具体方法同上）。C组绑定止血带但不施加压力，同时在术中泵注与Dex等量的生理盐水。

1.3 观察指标

于麻醉诱导前（T0）、OLV 前（T1）、OLV 后10 min（T2）、OLV 后30 min（T3）、OLV 结束时（T4）以及手术结束时（T5）记录各组患者rSO2；于T0、T2、T4、术后6 h（T6）以及术后24 h（T7）抽取患者静脉血，检测血清白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量；在术后1 d 采用谵妄评定方法中文修订版（confusion assessment method-Chinese reversion，CAM-CR）[9]评估各组患者POD 的情况，包括：急性起病、注意障碍、定向障碍、记忆力减退、知觉减退、兴奋、迟滞、病情波动和睡眠－醒周期改变等项目（≤19 分：无POD；20～22分：可疑POD；＞22分：POD）；记录各组患者术后并发症发生情况。

1.4 统计学方法

选用SPSS 22.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内不同时点比较采用单因素重复测量方差分析；计数资料以例或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。双尾概率P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者不同时点炎症因子比较

T0时点，各组患者IL-6、TNF-α 以及IL-10 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与C 组比较，Dex 组、RIPC 组和Dex+RIPC 组在T4、T6和T7时点IL-6 和TNF-α 均有不同程度下降，下降幅度由高到底依次是Dex+RIPC 组、Dex 组和RIPC 组；而IL-10 则有不同程度升高，升高幅度由高到底依次是Dex+RIPC 组、Dex 组以及RIPC组。见表2。

表2 4组患者不同时点炎症因子比较 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

表2 4组患者不同时点炎症因子比较 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

注：1）与T0比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；2）与C组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；3）与Dex组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；4）与RIPC组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）

组别IL-6 C组（n=20）Dex组（n=20）RIPC组（n=20）Dex+RIPC组（n=20）F值P值TNF-α C组（n=20）Dex组（n=20）RIPC组（n=20）Dex+RIPC组（n=20）F值P值IL-10 C组（n=20）Dex组（n=20）RIPC组（n=20）Dex+RIPC组（n=20）F值P值T0 T4 T6 T7 20.5±3.9 19.7±3.2 21.0±3.5 20.8±3.1 0.50 0.686 94.0±4.81）67.3±4.51）2）82.2±6.41）2）3）59.5±4.11）2）3）4）185.16 0.000 87.9±4.21）60.8±4.51）2）76.6±6.01）2）3）53.9±8.01）2）3）4）136.22 0.000 24.1±4.7 22.9±3.61）23.2±4.1 21.2±3.62）1.88 0.140 20.4±3.8 20.4±4.0 19.9±2.8 19.7±3.3 0.21 0.891 61.6±6.01）53.6±6.41）2）55.9±5.81）2）48.6±4.91）2）3）4）17.15 0.000 57.3±5.31）48.7±5.41）2）52.6±5.21）2）3）42.7±4.21）2）3）4）30.69 0.000 29.0±5.41）26.5±4.11）27.1±4.81）24.3±4.71）2）3.36 0.023 30.2±4.61）38.0±7.01）2）33.4±3.31）2）3）38.1±4.41）2）4）14.23 0.001 23.8±2.8 24.6±4.2 24.7±2.7 23.7±3.1 0.92 0.434 27.8±3.11）36.0±4.01）2）32.6±2.81）2）3）39.4±3.81）2）3）4）40.62 0.000 31.7±3.81）41.5±4.21）2）38.5±3.11）2）3）49.0±5.51）2）3）4）56.65 0.000

2.2 4组患者不同时点rSO2比较

T0和T1时点，4 组患者rSO2比较，差异无统计学意义；与C组比较，Dex组、RIPC组和Dex+RIPC组rSO2在T2、T3、T4和T5时点均有不同程度升高，升高幅度由高到低依次是Dex+RIPC 组、RIPC 组和Dex组。见表3。

表3 4组患者不同时点rSO2比较 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

表3 4组患者不同时点rSO2比较 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

注：1）与T0比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；2）与C组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；3）与Dex组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；4）与RIPC组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）

组别C组（n=20）Dex组（n=20）RIPC组（n=20）Dex+RIPC组（n=20）F值P值T0 T1 T2 T3 T4 T5 59.3±2.41）60.7±2.31）62.7±1.91）2）3）64.6±2.61）2）3）4）20.80 0.000 62.9±3.7 62.4±3.5 62.7±2.3 61.7±2.7 0.63 0.601 69.2±3.31）69.4±3.21）69.1±2.81）68.6±3.01）0.24 0.866 62.8±3.2 63.6±2.1 64.3±2.41）66.4±2.51）2）3）4）6.61 0.000 58.6±2.31）60.2±2.31）2）62.1±2.71）2）3）64.0±2.61）2）3）4）18.07 0.000 55.3±1.91）57.0±2.41）2）58.9±1.91）2）3）60.4±2.51）2）3）4）20.70 0.000

2.3 4组患者术后情况比较

C组、Dex组、RIPC组和Dex+RIPC组患者中分别有8例（40%）、3例（15%）、4例（20%）和1例（5%）出现POD/可疑POD，Dex+RIPC组POD发生率明显低于C组、Dex组以及RIPC组（P＜0.05）。与C组比较，Dex组、RIPC组和Dex+RIPC组术后1 d CAM-CR评分差值明显降低（P＜0.05），Dex+RIPC组术后1 d CAM-CR评分差值明显低于Dex组和RIPC组（P＜0.05），但Dex组与RIPC组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 4组患者术后情况比较Table 4 Comparison of postoperative conditions in 4 groups

2.4 4组患者术后并发症发生率比较

与C组比较，Dex+RIPC组苏醒期躁动和术后恶心呕吐发生率明显降低（P＜0.05）；4 组患者心动过缓和低血压发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 4组患者术后并发症发生率比较 例（%）Table 5 Comparison of incidence of postoperative complications in 4 groups n（%）

3 讨论

术后神经功能障碍（postoperative neurological dysfunction，PND）是老年患者术后早期常见的并发症。其中，POD是最重要的表现之一，与术后住院时间延长、脑损伤加重和死亡率增高密切相关[4]。POD的发病原因有很多，术中脑灌注不足是其中之一，且大量炎性细胞因子释放参与了POD的病理过程[10]。胸腔镜手术因有OLV 的要求，通气/血流比例失调，缺氧性肺血管收缩会造成氧饱和度明显下降，而氧化应激和肺缺血再灌注损伤又引起炎性细胞因子大量释放，两者共同作用加重了老年患者OLV 后的PND。因此，有效的抗炎和维持适当的脑灌注对于减轻老年患者胸腔镜手术PND显得十分必要。

Dex作为一种选择性α2受体激动剂，其抗炎特性已得到广泛认可。有研究[11]表明，Dex 可改善围术期rSO2，发挥脑保护作用。但关于Dex降低POD发生率的意见尚未统一。有研究[5，12]认为，Dex 能够降低多类手术的POD 发生率，但2017年的一项多中心大样本研究[13]表示，Dex不能减少POD发生。

RIPC 是在缺血预处理的基础上作出改进，主要通过对上/下肢骨骼肌进行缺血预处理，从而发挥器官组织间的保护作用。RIPC 最大的优点在于其属于无创操作，实施方便，不会增加患者额外的医疗费用。有文献[6-8]报道，RIPC 能发挥围术期心肺肾脑肝等多脏器保护作用；也有文献[14-15]报道，未发现RIPC的多器官保护效果，或其仅对部分器官可能存在保护作用。目前，学术界对上述原因进行分析总结，可以明确的是：RIPC 能通过诱发体内的内源性保护途径发挥器官保护作用，而合并糖尿病等代谢性疾病，或术中丙泊酚长时间泵注和长期服用某些药物，可能会削弱RIPC 诱发保护性途径的能力。因此，在本研究中，排除了严重高血压及糖尿病患者，并避免术中丙泊酚长时间泵注，尽量减少已知因素对RIPC的影响。

本研究表明，相对于C组，Dex和RIPC单独使用时均有一定的抗炎（抑制促炎细胞因子IL-6/TNF-α释放，促进抗炎细胞因子IL-10 释放）及稳定术中rSO2的作用，Dex 的抗炎效果优于RIPC，而RIPC 改善脑部微循环、稳定rSO2的效果优于Dex，虽然Dex组和RIPC 组术后CAM-CR 评分均有所降低，但均未明显降低POD 发生率。值得注意的是，Dex 与RIPC的联合应用，不仅具有更强的抗炎效果和稳定rSO2的作用，还明显降低了POD 发生率，减轻了POD 的严重程度，并减少了术后恶心呕吐及苏醒期躁动发生。

综上所述，Dex 联合RIPC 抗炎效果好，可以稳定rSO2，并可能通过上述途径降低老年患者OLV 后POD 的发生率，减轻PND。但关于Dex 和RIPC 改善PND的机制、影响因素、发挥脑保护的内在联系（两者效果的叠加或相互促进）还需探讨，其用于其他类型手术的效果以及在合并更多基础疾病患者中的应用前景，仍需今后进一步研究。