良性肝脏肿瘤肝移植相关进展

倪远之 张武

肝移植是临床上治疗各类终末期肝病的有效手段之一，包括肝衰竭、肝硬化失代偿期、肝恶性肿瘤及肝胆系统先天性畸形等[1]。良性肝脏肿瘤的治疗则以随访观察、介入治疗为主，仅少数病灶影响器官正常功能、存在出血风险、快速进展或有恶变风险的情况需要外科手术切除治疗，肝移植术通常不作为良性肝脏肿瘤的治疗手段。然而，近年来部分临床症状严重影响生活质量且传统手术难以根除的良性肝脏肿瘤患者接受肝移植治疗的报告逐渐增加，肝移植也逐渐成为部分良性肝脏肿瘤治疗的最终手段。本文对良性肝脏肿瘤肝移植相关病例报道及研究进展进行总结，希望为临床肝移植治疗良性肝脏肿瘤提供参考。

1 肝移植治疗肝血管瘤

成人肝血管瘤是最常见的良性肝脏肿瘤，人群发病率约为1.5%，以海绵状血管瘤最为多见[2]，目前有研究认为血管瘤与异常的血管生成以及促血管生成因子增加有关[3]。肝血管瘤通常无明显症状，大多数患者可随访观察，仅少数患者需要进行临床干预，临床上治疗手段也以介入栓塞、射频消融、局部外科手术切除为主，仅极少数常规手术难以根治又威胁患者生存的情况具备肝移植指征。

临床研究表明，肝血管瘤越大，各种临床症状的发生率均增加，手术风险与术后并发症发生率也升高[4]。部分巨大血管瘤患者残余肝组织较少，且肝内主要血管已被血管瘤侵犯或压迫导致异常侧支循环形成甚至门静脉高压，该类患者传统手术切除风险极高，术后出血及肝衰竭等不良预后难以控制，应考虑肝移植。Eghlimi等[5]报道了1例原位肝移植治疗巨大肝血管瘤的病例，该患者因肝巨大占位继发门静脉高压，同时压迫右侧膈肌与右肾移位，肝移植术后未发生并发症且长期健康生存。国内学者王连江等[6]也报道了1例54岁女性因巨大肝血管瘤接受肝移植治疗的病例，患者术后生存良好。

临床工作中，影像学一般能清晰鉴别诊断肝血管瘤与肝恶性肿瘤，但部分肝血管瘤表现出类似肝恶性肿瘤的特征。通常来说，影像学手段对于＞5 cm的血管瘤有着更高的诊断准确率，≤5 cm以下的病灶则相对难以确诊[4]。肝炎病毒感染者小血管瘤与恶性肿瘤的鉴别诊断准确率进一步下降，临床上不乏将这类血管瘤视作恶性肿瘤直接进行手术切除的情况。一些罕见的血管瘤例如硬化性血管瘤表现出的非典型影像学表现也不利于与恶性肿瘤的鉴别诊断[7]。对于难以排除恶变风险且常规手术难以切除的肝血管瘤患者，肝移植是有效的治疗手段。Unal等[8]报道了1例患者，CT血管造影与MRI血管造影均诊断为肝细胞癌后接受肝移植手术，术后病理诊断为混合毛细血管-海绵状血管瘤。Sood等[9]报道了1例肝海绵状血管瘤被诊断为血管内皮瘤，接受介入治疗与化学药物治疗后再接受肝移植的案例。上述2例患者术前肿瘤标志物检查结果未见异常，出于各种原因在术前没有完成病理穿刺活组织检查（活检），仅依靠影像学完成诊断，所幸移植术后患者均获得长期生存。

Kasabach-Merritt综 合 征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）是一类少见的肝血管瘤并发症，主要表现为出血、凝血功能障碍、血小板减少、黄疸等症状，严重者甚至可出现全身凝血功能紊乱甚至多器官衰竭。肝血管瘤并发KMS患者的肿瘤破裂出血风险增加。干扰素被认为有助于控制血管畸形以及肿瘤生长[10]，预防性动脉栓塞以及手术切除也是控制肿瘤破裂出血的常用手段。肝移植是治疗肝血管瘤合并KMS且存在血管瘤破裂出血风险患者的有效手段，术后免疫抑制药对KMS肝外症状也具有治疗作用[11]。

Vage fi等[12]报道了1例多器官血管瘤伴KMS接受肝移植治疗的病例，患者血管瘤累及肝脏、肺、网膜、脾脏，并发KMS导致凝血功能障碍及血小板减少，因肿瘤破裂出血而接受肝移植，术后患者正常生存。

笔者查阅相关研究后对既往（1989年至2020年）共计23例肝血管瘤肝移植病例进行汇总分析，受者年龄为4周至56岁，男性5例（22%）与女性14例（61%）（4例性别未记录），其中有9例（39%）存在KMS相关症状，8例（33%）存在巨大肿瘤占位压迫，部分患者还伴有破裂出血、呼吸窘迫、肝衰竭等严重并发症。术后有9例（39%）出现了不同程度的并发症，包含2例（9%）死亡[5,6,8,9,12-26]。肝血管瘤接受肝移植患者中并发KMS比例远高于肝血管瘤患者中KMS的总体发生率，对于合并KMS的肝血管瘤患者，应将肝移植术提前纳入治疗方案。肝移植对于治疗存在巨大占位压迫、KMS、破裂出血风险以及恶变风险的肝血管瘤效果总体较为理想，术后生存质量较高。

2 肝移植治疗多囊肝

多囊肝是一类表现为肝内多发囊肿的遗传病，常伴发多囊肾，临床中最常见的是常染色体显性遗传的多囊肾伴发多囊肝（1∶400），其次是常染色体隐性遗传的多囊肾伴发多囊肝（1∶20 000），单独的常染色体显性遗传多囊肝则相对罕见（1∶100 000）[27]。多囊肝存在感染、出血、肝功能损伤的风险，持续进展会导致肝肿大进而压迫邻近器官，部分晚期患者临床症状类似肝硬化失代偿期，包括肝衰竭、腹腔积液、脾肿大、门静脉高压及继发的食管胃底静脉曲张等，预后较差。内科治疗多囊肝效果有限，生长抑素、血管加压素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂及雌激素等均可在一定程度上延缓病情进展[28]，外科则主要通过囊肿穿刺抽液、注射硬化剂、开窗去顶术以及肝切除等进行治疗。而肝移植是治疗重症多囊肝唯一有效手段[29]。对美国器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）肝移植相关数据进行分析后发现，多囊肝患者接受肝移植治疗后生存率明显高于肝细胞癌患者及慢性肝衰竭患者，3年和5年生存率分别为88.8%和85.1%[30]。Drenth等[31]的研究则指出多囊肝肝移植术后并发症发生率约为41%，病死率不高于17%。Rodríguez-Aguilar等[32]开展的一项对多囊肝肝移植以及肝肾联合移植预后的回顾性研究中，肝移植受者生存率达100%，肝肾联合移植受者生存率达93.8%。一项欧洲范围内多囊肝肝移植数据的分析则指出受者1年及5年生存率分别达到94.8%与92.3%[33]。国内也有研究统计得出多囊肝患者接受肝移植后1、5、10年生存率分别为81.8%、81.8%、65.5%[34]。Coquillard等[35]发现多囊肝合并肾病患者接受肝肾联合移植的生存率较单纯肝移植更高，1、3、5年生存率分别为91%、90%、90%。由此可见，肝移植不仅是治疗终末期多囊肝唯一有效手段，其手术效果也非常理想，预后及远期生存率均较高，与肝细胞癌及慢性肝衰竭肝移植预后相比具有优势。但也有研究认为对于尚未出现肝硬化失代偿症状的多囊肝患者，以肝移植术后终身抗排斥反应治疗为代价改善严重的压迫、恶病质等症状仍需要进一步伦理学讨论及评分细化[36]。合并终末期肾病的多囊肝患者则应考虑肝肾联合移植，移植术前应合理谨慎评估病情并选择受者。

3 肝移植治疗肝细胞腺瘤

肝细胞腺瘤在良性肝脏肿瘤中较多见，危险因素包括雌激素避孕药、肥胖、糖原贮积病、代谢综合征等[37-39]。这类肿瘤通常无明确临床症状，肝功能损害较为少见，影像学诊断缺乏特异性。肝细胞腺瘤分化程度较高，但仍存在恶变风险，尽管相关分子生物学机制暂未明确[40]。一般认为存在＞5 cm、弥漫性生长、男性患者等特征时肝细胞腺瘤恶变风险增高[41-42]。存在巨块状或弥漫性增生、破裂出血风险、糖原贮积病及其他难以排除的恶变风险等因素的肝细胞腺瘤患者可考虑进行肝移植治疗。Fonseca等[43]报道了1例肝细胞腺瘤患者接受肝移植的病例，由于肝细胞腺瘤弥漫至全肝并发进行性加重的呼吸受限以及腹腔间隔室综合征接受了肝移植，术后长期生存。

破裂出血是肝细胞腺瘤常见的并发症之一，肝移植也是治疗突发破裂出血急症肝细胞腺瘤的有效手段。Santambrogio等[44]报道了1例孕37周产妇在剖宫产后失血性休克，剖腹探查发现患者肝右叶肝细胞腺瘤破裂出血并行肝移植的病例，患者及婴儿均生存良好。

4 肝移植治疗肝脏间叶错构瘤

肝脏间叶错构瘤是一种罕见的间叶组织良性肿瘤，主要分为肝实质错构瘤与肝内胆管错构瘤，发病机制尚未明确，患者多为婴幼儿，成人患者则极为罕见。肝脏间叶错构瘤多为良性，瘤体通常表现为多分叶的囊肿，由间叶组织、肝细胞、胆管以及淋巴管混合组成，常无特异性症状。部分患者会出现甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高，影像学则易与肝细胞癌、肝囊肿混淆，其潜在的未分化肉瘤转化风险已得到广泛的报道[45]，因此应尽可能明确病理，谨慎评估患者的手术治疗时机。此类肿瘤发病率极低，接受肝移植治疗的病例极为罕见，肝移植主要应用于治疗巨大占位压迫以及恶变风险难以排除的肝脏间叶错构瘤。Li等[46]报道了1例术前被诊断为多发肝囊肿而接受肝移植的成人患者，患者肿瘤标志物均正常，术后肝脏病理提示肝脏间叶错构瘤。Hernández等[47]也报道了1例AFP正常成人肝脏间叶错构瘤接受肝移植的病例。2例患者肝移植术后均长期生存。

肝移植也可用于治疗小儿肝脏间叶错构瘤。Tepetes等[16]报道了2例儿童肝移植治疗肝脏间叶错构瘤的病例，其中1例存活，另1例死于术中出血。Pan等[48]报道了1例Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）患儿由于多发肝脏间叶错构瘤接受肝移植并长期生存的病例，患儿肝功能正常但是AFP最高达167 000 ng/mL。BWS是一种存在镶嵌现象的基因组印记病，患儿主要表现出过度生长、巨舌、腹壁畸形、低血糖及高胰岛素血症等临床症状，常伴发胚胎来源的良、恶性肿瘤[49]。肝移植在根治了BWS患儿肝脏间叶错构瘤的同时，也降低了患儿再次患肝脏间叶错构瘤的风险。

5 肝移植治疗其他肝脏良性肿瘤

肝血管平滑肌脂肪瘤是一种相对罕见的良性肿瘤，典型组织学构成主要包括平滑肌、血管及成熟型脂肪细胞。血管平滑肌脂肪瘤作为血管周围上皮样肿瘤的一种，可同时多发于心脏、肺、肝脏、输卵管、精索、腹膜后和胃肠道，肝脏单独发病情况较为罕见，且女性相对多发[50]。肝血管平滑肌脂肪瘤的影像学诊断特异度较低，易与肝细胞癌等恶性肿瘤混淆[51-52]。目前认为该类肿瘤存在潜在的恶变风险，且由于病理结构的非均质表现，存在通过穿刺活检仍不能正确诊断的情况，即对瘤体进行完整摘除才能进行最终确诊[51,53]。肝移植主要用于治疗不存在肝外多发的巨大占位压迫邻近组织器官或不能排除恶变风险的肝血管平滑肌脂肪瘤。Dumortier等[54]报道了1例肝移植治疗肝内多发血管平滑肌脂肪瘤的病例，患者出现厌食、吞咽困难以及胃部受压的症状后接受肝移植治疗，术后生存良好。Wang等[55]则报道了1例经肝切除术治疗后，肝血管平滑肌脂肪瘤复发并接受肝移植的病例，患者术后未再复发。临床上常用西罗莫司治疗肝血管平滑肌脂肪瘤，肝移植术后常规使用西罗莫司作为免疫抑制药也能兼顾控制肝外再次复发的风险[50]。

肝脏上皮样血管内皮瘤也是一种较为罕见的肝脏肿瘤，相对多见于软组织、肺、骨、脑等器官或组织。肝脏上皮样血管内皮瘤进展较慢，但临床病理分化差异较大，常表现为肝内多发，手术机会较少且生存情况较差，因此一些国家目前已将其纳入肝移植指征例外优先情况。肝脏上皮样血管内皮瘤属于交界性，临床中病理分化差异较大，从高级别肉瘤到低级别恶性肿瘤均有报道，因此恶变风险不能排除时可按照肝恶性肿瘤评估行肝移植。王连江等[6]报道了2例肝脏上皮样血管内皮瘤接受肝移植治疗的病例，1例患者术后长期生存但是出现肿瘤复发，另1例患者术后死于心室颤动。Brahmbhatt等[56]对OPTN相关数据进行分析后，认为肝移植显著改善了肝脏上皮样血管内皮瘤的生存预后情况，受者1、3、5年生存率分别为88.6%、78.9%、77.2%。Lai等[57]则指出欧洲范围内肝脏上皮样血管内皮瘤成年患者接受肝移植后平均生存时间超过7.6年，可见肝移植显著延长了患者的生存时间。

6 小 结

良性肝脏肿瘤肝移植的病例报告以及相关研究报道远少于肝恶性肿瘤以及各种原因导致肝衰竭的肝移植治疗，表明良性肝脏肿瘤肝移植的开展规模相对有限。笔者认为原因主要包括以下3点：（1）常规外科手段治疗良性肝脏肿瘤安全有效，肝移植仅作为常规治疗手段无效后的最终选择；（2）目前器官捐献肝脏分配参照终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分，将肝脏的主要功能相关指标作为评价参数，而从目前报道的病例及相关研究中可以发现，良性肝脏肿瘤肝移植受者肝功能受损程度相对较轻，因此良性肝脏肿瘤患者获得合适肝源的难度相对更高；（3）良性肝脏肿瘤病情进展相对缓慢，部分类型肿瘤性质难以确诊，长期治疗过程中治疗手段造成的解剖结构改变使得肝移植风险、难度增加，甚至导致患者无法接受手术。

肝移植可用于治疗多种良性肝脏肿瘤，手术指征主要包括巨大占位压迫、肿瘤破裂出血、严重的全身并发症、恶变风险或病理诊断不明确、肝衰竭等。目前报道病例中良性肝脏肿瘤肝移植的预后、术后并发症以及远期生存均较为理想。通常来说，肝移植时肝功能越好、肝移植时间越早、等待期间病情进展越缓慢，预后越好。良性肝脏肿瘤导致严重肝功能损伤的情况较为少见，疾病进展较为缓慢，预示着更为理想的肝移植预后，这与目前临床病例中的情况相符。

结合文献资料与临床实际工作经验，笔者认为，具备肝移植指征的良性肝脏肿瘤患者中存在较高比例的上腹部巨大占位以及肿瘤压迫导致的伴随症状。相较于其他终末期肝病患者，这些患者的解剖结构往往更加复杂，腹腔内粘连也更加广泛且严重，而肝移植前的任何侵入性操作都有可能加重这一情况——复杂严重且广泛的腹腔内粘连以及前期综合治疗造成的解剖学结构改变均会加大肝移植手术的难度及风险，甚至导致患者丧失肝移植的机会。因此对于已有肝移植计划且传统手术难以根治的良性肝脏肿瘤患者，在姑息治疗阶段应谨慎评估侵入性操作，尤其是可能改变肝外解剖结构的操作，如减瘤手术等。若确实需要进行姑息性手术治疗，则应避免或尽可能减少对肝移植相关解剖结构的改变。

实际临床工作中，部分良性肝脏肿瘤存在与恶性肿瘤难以鉴别的情况，启动肝移植程序前，应经过充分严格的多学科讨论和谨慎评估。术前应通过影像学检查及活检明确肿瘤病理诊断，避免因误诊造成肝源浪费以及患者不必要的风险与经济负担，当恶性肿瘤风险确实不能排除时，可按照恶性肿瘤肝移植进行充分评估。

目前肝移植最主要的适应证仍然是终末期肝硬化，良性肝脏肿瘤患者按照目前现行的器官分配原则获得合适肝源的难度相对高，一部分良性肝脏肿瘤患者病情尚无法很好经由目前的评分标准量化，笔者相信完善良性肝脏肿瘤专用的器官分配评价标准，将有利于良性肝脏肿瘤肝移植事业更加稳定地发展。