陈慧泽,孟胜喜,霍清萍,王 兵,李文涛,潘卫东,曹健美
癫痫(elilepsy,EP)是以反复性、发作性、短暂性、刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的脑部神经元高度同步化且具自限性的异常放电所导致的综合征,由于异常放电神经元的位置不同,放电和扩散的范围不等,病人发作可表现为感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能障碍或兼而有之[1-2]。目前,全球有7 000万例以上的癫痫病人[3],我国则有900万例以上的癫痫病人,其中活动性癫痫病人有500万~600万例,同时每年新发癫痫病人65万~70万例[4],给社会和家庭造带来沉重的社会负担、照顾负担和经济负担。中医药具有多层次、多靶点、多途径及副作用少的优势和特点,在防治癫痫方面发挥着越来越重要的作用。本研究探讨中药复方恒清Ⅴ号方联合丙戊酸钠缓释片对癫痫病人的作用及其机制。
1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年1月于上海市第六人民医院就诊的90例癫痫病人作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和干预组,每组45例。在试验过程中,对照组有2例因自行停药而退出试验(1例因出现恶心、胃脘部不适而自行停药,1例因出现头晕而自行停药),共完成43例;干预组有1例因病人依从性差未完成试验,共完成44例。两组病人一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。
表1 两组病人一般资料比较
1.2 诊断标准 符合中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组2006年《成人癫痫诊断和药物治疗规范(草案)》[5]中癫痫的诊断标准。
1.3 纳入与排除标准 纳入标准:年龄20~65岁,性别不限;癫痫发作次数≥4次/月;近4周内未使用抗癫痫药物或影响癫痫发作的药物;依从性好;自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准:合并心、肺、肝、肾等严重器质性疾病;合并严重精神疾病或精神障碍;治疗期间不耐受;治疗后失访。
1.4 治疗方法 对照组给予口服丙戊酸钠缓释片[商品名:德巴金,赛诺菲(杭州)制药有限公司生产,规格:每片500 mg,国药准字H20010595,批准文号:BHG0357],每次500 mg,每日2次,口服。干预组在对照组基础上服用中药复方恒清Ⅴ号方,组方:胆南星15 g,僵蚕10 g,全蝎2 g,石菖蒲15 g,蝉蜕10 g,川芎15 g,由上海交通大学附属第六人民医院中药房提供,水煎250 mL,早晚分服,每日1剂。两组疗程均为2个月。
1.5 观察指标
1.5.1 临床疗效 临床疗效分为临床控制、显效、有效和无效。临床控制为症状显著改善,脑电图明显改善且病人癫痫发作次数减少≥90%;显效为症状有所改善,脑电图明显改善且病人癫痫发作次数减少75%~<90%;有效为症状稍有改善,脑电图明显改善且病人癫痫发作次数减少50%~<75%;无效为症状无改善,甚至加重,脑电图明显改善且病人癫痫发作次数减少的比例减少<50%[6]。
1.5.2 生活质量 采用癫痫病人生活质量评定量表(QOLIE-31)进行生活质量评估。QOLIE-31量表包括以下7个方面:发作担忧、整体健康状态、情感情绪、精力、认知功能、药物作用、社会功能,共31个条目,每项分值为1~6分,分值越高表明其生活质量越好。
1.5.3 癫痫发作情况 记录治疗前后两组癫痫持续时间、发作次数。
1.5.4 脑电相对功率 采用脑电图仪(型号:NOTION2800,美国尼高力公司生产)进行视频脑电图检查,记录常规脑电图20 min内发作间期癫痫样放电(interictal epileptiform discharges,IEDs)次数。分别统计IEDs数目消失、减少≥50%、IEDs数目减少25%~49%以及无变化的病例数。
1.5.5 实验室指标 分别于治疗前后采集两组病人空腹静脉血5 mL,以3 000 r/min室温离心10 min,取上清液,采用双抗体夹心固相酶联免疫吸附实验检测癫痫病人血清S-100β、高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及白细胞介素-8(IL-8)水平,试剂盒均购自上海信裕生物科技有限公司。
1.5.6 不良反应 记录两组病人恶心、腹胀、腹痛、头晕、乏力、皮疹等不良反应发生情况。
2.1 两组临床疗效比较 对照组总有效率为69.77%,干预组总有效率为88.64%,干预组明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。
表2 两组临床疗效比较 单位:例(%)
2.2 两组治疗前后癫痫发作情况比较 治疗前,两组病人癫痫持续时间、癫痫发作次数比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组病人癫痫持续时间、癫痫发作次数均较治疗前减少,且干预组明显少于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表3。
表3 两组治疗前后癫痫持续时间、癫痫发作次数比较 (±s)
2.3 两组治疗前后生活质量比较 治疗前,两组病人QOLIF-31评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组病人QOLIF-31评分较治疗前升高,且干预组病人QOLIF-31评分明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。
表4 两组病人治疗前后QOLIE-31评分比较 (±s) 单位:分
2.4 两组治疗后IEDs变化比较 对照组IEDs消失比例为25.58%,干预组IEDs消失比例为43.18%,干预组IEDs消失比例明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。详见表5。
表5 两组治疗后IEDs变化比较 单位:例(%)
2.5 两组治疗前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比较 治疗前,两组病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低,且干预组以上指标明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表6。
表6 两组治疗前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比较 (±s)
2.6 两组不良反应发生率比较 对照组不良反应发生率为6.99%,干预组为4.54%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。
表7 两组病人不良反应发生率比较
癫痫属中医学“癫疾”“痫证”等范畴。其病因与痰、火、惊、风、气关系密切,特别是以痰邪作祟为主。肝风内动、痰瘀互结是癫痫的夙根,因此熄风化痰、活血化瘀应作为本病的主要治法。现代医学研究表明,神经胶质细胞与癫痫发生密切相关,星形胶质细胞在癫痫发作中有重要作用[7]。S-100β是神经胶质细胞损伤标志物[8],癫痫发作后脑胶质细胞发生坏死、激活、增生等一系列改变。S-100β作为一种钙结合蛋白参与了Ca2+介导的信号转导通路,而Ca2+在癫痫发病中有重要作用,癫痫发作可使S-100β升高,后者升高后可改变神经元的电活动,从而促使癫痫发作[9]。在动脉粥样硬化的形成过程中,血管内皮细胞、内膜平滑肌细胞及巨噬细胞均大量表达HMGB1[10]。HMGB1可通过与血小板、巨噬细胞、少突胶质细胞中Toll样受体(TLRs)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)的相互作用,诱导白细胞介素和基质金属蛋白酶的表达,从而引发动脉粥样硬化,促进神经细胞的炎症以及脑部动脉血管中血栓的形成。研究显示,癫痫发作后,动物大脑皮层中BDNF含量明显增加,表明BDNF可能在癫痫发病过程中有非常重要的作用[11]。在海马BDNF过度表达的转基因小鼠中,苔藓纤维(mossyfiber)向CA3区扩增,并随着年龄的增长将会发展为自发性癫痫,表明内源性BDNF的慢性增加改变了海马的组织结构,随着时间的变化,可能会促进癫痫的发生[12]。NSE是神经元受损后的特异性标志物,当机体处于癫痫状态,由于神经细胞不同程度损伤,NSE将大量释放到脑脊液之中[13]。IL-6、CRP、IL-8、TNF-α均为炎性因子。目前研究表明,炎症和免疫反应在癫痫的病理生理机制中有重要作用,且癫痫持续状态所致脑损伤引起的炎性应答与癫痫复发关系密切[14]。炎性反应在脑组织癫痫病灶形成中的作用,已在颞叶癫痫耐药和灰质发育异常有关的癫痫病人中体现[15]。动物研究也表明,炎性介质(细胞因子、补体因子等)参与了癫痫的发作,干预以上分子或其相应的受体可减轻癫痫发作的频率和程度[16]。恒清Ⅴ号方是本课题组经过长期临床实践总结、归纳和验证的治疗癫痫疗效确切的中药经验复方。恒清Ⅴ号方的组成为:胆南星15 g,僵蚕10 g,全蝎2 g,石菖蒲15 g,蝉蜕10 g,川芎15 g。胆南星,性凉,味苦微辛,归肺、肝、脾经,清热化痰、息风定惊;僵蚕,咸、辛、平,归肝、肺、胃经,息风止痉、祛风化痰,两者共为君药。全蝎,辛、平,归肝经,息风止痉、解毒散结、通络止痛;石菖蒲,辛、温,归心、胃经,祛痰开窍、化湿、宁神益智;蝉蜕,甘、寒,归肺、肝经,疏散风热、息风止痉;川芎,辛、温,归肝、胆、心包经,活血行气、祛风止痛,以上四味药物共为臣药。全方有息风化痰、定惊、活血化瘀之效,从而可有效治疗癫痫。
现代药理学研究发现,高剂量胆南星抗惊厥作用显著[17]。白僵蚕醇提物可以抑制由戊四氮惊厥模型(MET)建立的最大电休克模型(MES)癫痫大发作试验模型[18]。赵晋炜等[19]提取分离了18种单味中药,发现全蝎醇提物的抗MES能力最佳、效价最大,可持续作用7 h。王坤芳等[20]建立4种动物惊厥模型,发现石菖蒲挥发油可以将大鼠电刺激皮层惊厥阈值明显提高,持续作用时间较长,并呈剂量依赖性。何欣嘏[21]研究发现,蝉蜕醇提物对MES模型、MET发作和青霉素点燃惊厥发作均有对抗作用。川芎嗪联用苯妥英钠可以提高癫痫大鼠脑内苯妥英钠的浓度并提高苯妥英钠治疗癫痫的效果,川芎嗪对苯妥英钠抗不同时间(急性期)癫痫等级评分有明显的降低作用[22]。
本研究结果显示,对照组总有效率为69.77%,干预组总有效率为88.64%,干预组明显优于对照组(P<0.01)。治疗后,两组病人癫痫持续时间、癫痫发作次数均少于治疗前,且干预组明显少于对照组(P<0.05或P<0.01);对照组的发作间期IEDs消失比例为25.58%,而干预组IEDs为43.18%,干预组明显高于对照组(P<0.01);治疗后两组病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低,且干预组明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)。干预组不良反应总发生率为4.54%,对照组为6.99%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
综上所述,恒清Ⅴ号方联合丙戊酸钠缓释片可明显提高癫痫病人的临床疗效、抑制IEDs、改善病人的认知功能,其可能通过降低癫痫病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8及TNF-α水平而发挥其作用。