Glisson蒂横断法与Pringle法在肝细胞癌肝切除术中的应用效果Meta分析

舒强，刘小玲，徐波

（1.四川省内江市第一人民医院肝胆外科，四川内江641000；2.四川省内江市中医医院院感科，四川内江641000）

原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居于恶性肿瘤的第6 位和第4 位，也是中国癌症死亡的第二大原因[1-2]。目前的治疗方法有手术切除、经皮消融、经导管动脉化疗栓塞术、靶向治疗、免疫治疗等，对于有手术指征的患者来说，肝切除术仍然是最有效的治疗方法[3-4]。术前肝功能完好、术中出血的控制和残余肝功能的保留是保证肝癌患者手术健康恢复最主要的问题。术中出血不仅仅影响肝脏手术病死率以及癌症患者长期生存率，而且与术后肝功能恢复及手术相关并发症发生率也密切相关[5-6]。因此，如何有效、安全、快速地控制术中出血是肝切除术中最主要的问题，Pringle 法作为一种通过肝蒂夹持控制肝脏出血的经典手术技术，已被广泛接受并应用于各种肝切除手术[7-9]。然而，在标准Pringle 法操作中，反复阻断肝流入血管可能引起肝细胞缺血-再灌注损伤，从而导致术后肝功能衰竭。在20 世纪90年代，Takasaki[10]首先描述了一种全新的肝血流阻断方式-Glisson 蒂横断法，即在Glisson 蒂分支解剖基础上提出了解剖性肝节段切除，此法仅阻断了肝癌所在肝段的Glisson 蒂，保留残余肝脏的正常血供，已被证实可有效控制肝断面出血及残余肝血流灌注，减少残余肝功能损伤。

许多随机对照试验和回顾性临床试验已经评估了Glisson 蒂横断法和Pringle 法两种血流阻断方法的可行性、安全性和有效性，但肝切除术中最佳的血流阻断方法仍争议不断。因此，本研究首次通过Meta 分析比较两种方法在肝癌肝切除术中的应用效果，为临床治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检 索 英文数据库PubMed、Cochrane Library、Web of Science 及中文数据库知网、万方、维普数据库，从数据库建立开始检索至2021年10月。英文检索词包括： Liver Cancer； Hepatocellular Carcinoma； Hepatectomy； Inflow Occlusion；Glissonean Pedicle Transection；Pringle's Maneuver。中文检索词包括：肝癌；肝细胞癌；肝切除术；流入阻断；Glisson 蒂横断式；普林格尔操作。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：⑴病理诊断为肝癌并行肝切除术治疗。⑵文献研究（随机对照研究或观察性研究）报道Glisson 蒂横断法和Pringle 法在治疗肝癌方面的疗效比较，且每组病例数达到一定数量（不少于10 例）。⑶如文献有重复研究的数据，则纳入最新的或完整的研究。语言包括中英文。排除标准：综述、病例报告等非对照性研究的文献。

1.3 数据提取与质量评估

提取内容：⑴文献的研究作者、国家、发表年份、研究类型、手术分组、样本量、年龄、性别及肿瘤大小。⑵分析指标：术中出血量、术中输血率、手术时间、肝功能指标[术后第1、3、7 天的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL） 水平]、住院时间、术后并发症（包括胆汁漏、切口感染、肺部感染、胸腹腔积液、上消化道出血、术后出血、肝衰竭）。所有的文献分别由2 名研究员独立完成数据提取，当2 名研究员出现分歧时，由第3 名研究员再次审阅。使用Newcastle-Ottawa 量表（NOS）对回顾性队列研究（RCS）的文献进行质量评估，分别从患者选择、研究组的可比性及结局评估3 个方面进行文献质量评分，总分9 分，当得分≥5 分认为是高质量研究[11]。使用Jadad 量表对随机对照试验研究（RCT） 的文献进行质量评估，给不同临床试验评分，从最差的0 分到最高的5 分。≤2 分者为低质量临床试验，＞2 分者为高质量临床试验[12]。

1.4 统计学处理

采用Revman 5.3 软件进行统计分析。采用均数差（MD）对连续性变量进行统计量，采用比值比（OR）对二分类变量进行统计量，各统计量均计算95%可信区间（CI）。I2值描述研究之间的异质性差异，研究组间结果的异质性采用χ2检验进行分析，P≥0.05，I2≤50%时，各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型分析，并对异质性的来源进行分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感度分析等方法进行处理。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征

最终纳入15 篇文献[13-27]，其中英文文献3 篇[13-15]， 中文文献12 篇[16-27]。 4 篇[14,17-18,21]为RCT，11 篇[13,15-16,19-20,22-27]为RCS。共 纳 入1 349 例患者，其中684 例行Glisson 蒂横断法（Glisson 蒂横断组），665 例行Pringle 法（Pringle 组）。纳入文献的基本特征见表1，纳入文献的质量评估分别见表2-3。

表1 纳入文献基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 纳入RCS的质量评估（NOS）Table 2 Quality Assessment of included RCSs(NOS)

表3 纳入RCT的质量评估（Jadad）Table 3 Quality Assessment of included RCTs(Jadad)

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ALT 水平 纳入文献中有 9 项研究[14,16-20,24,26-27]报道了术后第1 天ALT，总病例数为822 例，9项研究[14,16-20,23,25-26]报道了术后第3 天ALT，总病例数为621 例，8 项研究[14,16,18-20,24-26]报道了术后第7 天ALT，总病例数为768 例。各组间存在异质性（P＜0.01，I2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，Glisson 蒂横断组术后第1、3、7 天ALT 水平均明显低于Pringle 组，差异有统计学意义（MD=-96.67， 95%CI=-156.69～-36.65， P=0.002；MD=-55.57，95%CI=-87.03～-24.11，P=0.000 5；MD=-41.33，95%CI=-70.92～-11.73，P=0.006）（图1）。

2.2.2 AST 水平 纳入文献中有 8 项研究[14,16,18-20,24,26-27]报道了术后第1 天AST，病例数为772 例，8 项研究[14,16,18-20,23,25,27]报道了术后第3 天AST，总病例数为592 例，8 项研究[14,16,18-20,24-26]报道了术后第7 天AST，总病例数为768 例。各组间存在异质性（P＜0.01，I2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，Glisson 蒂横断组术后第1、3、7 天AST 水平均明显低于Pringle 组，差异有统计学意义（MD=-71.92，95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02；MD=-41.45，95%CI=-60.62～-22.28，P＜0.000 1；MD=-38.89，95%CI=-71.14～-6.65，P=0.02）（图2）。

2.2.3 ALB 水平 纳入文献中有5 项研究[17-20,27]报道了术后第1 天ALB，总病例数为410 例，6 项研究[17-20,23,25]报道了术后第3天ALB，总病例数为462例，4 项研究[18-20,25]报道了术后第7 天ALB，总病例数为356 例。各组间存在异质性（P＜0.01，I2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，两组术后第1、3、7 天ALB 水平差异无统计学意义（均P＞0.05）（图3）。

2.2.4 TBIL 水平 纳入文献中有6 项研究[14,16,18-20,27]报道了术后第1 天TBIL 水平，总病例数为960 例，7 项研究[14,16,18-20,23,25]报道了术后第3 天TBIL 水平，总病例数为836 例，6 项研究[14,16,18-20,25]报道了术后第7 天TBIL 水平，总病例数为890 例。各组间存在异质性（P＜0.01，I2＞50%），采用随机效应模型分析。结果显示，Glisson 蒂横断组术后第3、7 天TBIL水平低于Pringle 组，差异有统计学意义（MD=-4.47，95%CI=-7.75～-1.18，P=0.002；MD=-5.09，95%CI=-10.05～-0.12，P=0.04）。两组术后第1 天TBIL 水平差异无统计学意义（P＞0.05）（图4）。

2.2.5 手术时间 纳入文献中有15 项研究[13-27]报道了手术时间，共1 349 例患者，各组间存在异质性（P＜0.000 01，I2=78%），采用随机效应模型分析。结果显示，两组手术时间差异无统计学意义（P＞0.05）（图5）。

2.2.6 术中出血量 纳入文献中 13 项研究[13-14,16-20,22-27]报道了术中出血量，共1 251 例患者。各组间存在异质性（P＜0.01，I2=97%），采用随机效应模型分析。结果显示，Glisson 蒂横断组术中出血量少Pringle 组，差异有统计学意义（MD=-98.48，95%CI=-145.53～-51.43，P＜0.0001）（图6）。

2.2.7 术中输血率 纳入文献中有4 项研究[14,20,25]报道了术中输血率，共279 例患者，各组间不存在异质性（P＞0.01，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，Glisson 蒂横断组术中输血率少于Pringle组，差异有统计学意义（OR=0.25，95%CI=0.13～0.46，P＜0.000 1）（图7）。

2.2.8 术后总体并发症 纳入文献中有13 项研究[13-14,16,18-27]报道了术后总体并发症，共1 040 例患者。各组间不存在异质性（P＞0.01，I2=8%），采用固定效应模型分析。结果显示，Glisson 蒂横断组术后总体并发症少于Pringle 组，差异有统计学意义（OR=0.31，95%CI=0.22～0.43，P＜0.000 01）（图8）。

2.2.9 住院时间 纳入文献中有 9 项研究[13-14,16,19-21,24-26]报道了住院时间，共796 例患者，各组间存在异质性（P＜0.01，I2=85%），采用随机效应模型分析。结果显示，Glisson 蒂横断组住院时间短于Pringle 组，差异有统计学意义（MD=-2.94，95%CI=-4.12～-1.76，P＜0.000 01）（图9）。

2.3 敏感度分析

对高异质性的结局指标进行敏感度分析，采用逐一排除纳入文献的方法对结局指标进行敏感度分析，除术后第1 天AST 外，其余结局指标合并效应量后与之前结果相比无实质改变。术后第1 天AST 的研究中去掉对总合并量影响较大的文献[22]后，合并效应量由-71.92（95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02） 变 为-38.53 （95%CI=-156.69～-36.65，P=0.02）。

2.4 发表偏倚

对术后并发症发生率进行漏斗图分析，结果显示漏斗图中13 个点在漏斗两侧呈对称性分布，提示纳入文献无发表偏倚（图10）。

3 讨 论

Kajikawa 等[28]发现，术中出血增多会增加肝切除术病死率和延长术后住院时间。因此，有效、安全、快速地控制术中出血成为肝切除术中的首要目标，各种肝血管阻断技术不断被研发出来[29]。1908年Pringle[7]首次提出通过夹住肝十二指肠韧带，阻断通过肝动脉和门静脉的血流，从而减少肝切除过程中的出血。该手术方法操作简单，适用范围广泛，已被证实是一种经典的血管流入阻断手术技术。正常肝脏可耐受持续的缺血时间约60 min，伴有肝硬化时，肝脏可耐受的缺血时间降低至15～20 min。为避免长时间肝缺血继发损伤，术中需反复多次间隔阻断（阻断15 min，间歇5 min），但潜在的肝脏缺血-再灌注损伤会增加肝功能损伤，可导致肝脏功能失代偿[30]。此外，夹紧肝十二指肠韧带，会引起门静脉、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉淤积，导致肠道屏障破坏，增加细菌感染的风险[31]。

为克服Pringle 法的不利影响，Takasaki 于1986年提出一种全新的肝血流阻断方式—Glisson 蒂血流阻断[10]。Glisson 蒂横断是一种解剖性切除，它将肿瘤连同相应的门静脉和肝区域一起切除。这种解剖切除方式防止癌细胞通过肝门系统扩散，肝段切除精确，降低肝癌转移风险，有利于患者预后生存[32-35]。但是该方法的潜在风险是未阻断的肝段仍有出血可能，并且此方法要求主刀医师熟悉肝门部解剖，避免术中损伤胆管和血管，需要较高解剖技巧，因此对于初学者来说解剖分离肝内Glisson 蒂相对比较困难。Pringle 法与Glisson 蒂横断法各有利弊，术中如何选择血流阻断方式仍是手术医师关注的重点。

本研究结果显示： ⑴与Pringle 组相比，Glisson 蒂横断组术后肝损伤较轻，Glisson 蒂横断组术后第1、3、7 天ALT 水平低于Pringle 组。Glisson蒂横断组术后第1、3、7 天AST 水平低于Pringle 组（P＜0.05）。Glisson 蒂横断组术后第3、7 天TBIL 水平低于Pringle 组（P＜0.05）。肝脏手术中的血管阻断是增加肝损伤风险的一个关键因素[36]，Glisson 蒂横断法实现了肝段精确的切除，保护了剩余肝脏的血流供应，减轻了血管阻断程度，减少肝脏缺血-再灌注损伤的风险，有助于保护肝功能。⑵与Pringle 组相比，Glisson 蒂横断组术中出血量及输血率减少。Glisson 蒂解剖肝切除术通过肝叶和肝段解剖学标志可实现入肝血流的精确控制，不会对残肝的血供产生影响，在没有大血管的肝叶和肝段界面处完成断肝，可减少断肝过程中出现的出血状况，降低了术中出血的风险[37]。⑶两组的手术时间无明显差异，Pringle 法操作简单，有效节省了手术时间，但Pringle 法术中需要反复阻断及复流增加了手术时间。而Glisson 蒂横断法由于需要解剖Glisson 蒂导致时间延长，但较清晰的手术视野和术中不需要反复阻断及复流而节约手术时间[14]，因此两组的手术时间无明显差异。⑷与Pringle 组相比，Glisson 蒂横断组患者术后总体并发症少，有利于快速康复，减少住院时间。

以上Meta 分析结果显示Glisson 蒂横断法与Pringle 法手术时间无明显差异，但Glisson 蒂横断法对于控制术中出血是有效的，并且能减轻肝脏缺血-再灌注损伤程度，相对于Pringle 法，Glisson 蒂横断法最大限度保留了剩余肝脏的正常功能，不会对拟切除肝段之外的区域供血造成影响，保护了剩余肝功能，防止术后肝衰竭等并发症的出现[38]，但手术技术上要求更高。当肿瘤接近或浸润肝门，肝十二指肠韧带周围紧密粘连使第一肝门解剖变得困难时以及存在门静脉或肝动脉的解剖变异时，Glisson 蒂横断法是禁忌，如果肿瘤超出半肝范围，最好采用Pringle 法[39-40]。

本研究也存在一些局限性：⑴患方对于手术方式有知情权，因此一些RCT 研究很难严格实施双盲，可能会产生实施或测量偏倚。⑵本Meta 分析纳入研究数量少且大部分为回顾性队列研究，异质性较高，这可能是由于患者基线特征（有些试验包括正常和肝硬化肝脏）和手术方式的差异（有些研究包括半肝切除、肝叶切除、肝段切除或者肝楔形切除）造成的。⑶纳入的15 项研究中，有1 项研究[22]纳入了原发性肝癌与继发性肝癌，由于不同疾病引起肝脏代偿能力有所不同，可能会对结果真实性产生一定影响。

与Pringle 法相比，Glisson 蒂横断法能有效减轻肝损伤，减少术中出血、术后并发症的发生及缩短住院时间，而手术时间与Pringle 法无差异。因此在肝切除术中选择Glisson 蒂横断法是安全、有效且损伤小的，但手术医生还是应该根据个人经验、患者病情、术前影像资料及术中具体情况来选择最佳的血管阻断方式。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。