帕立骨化醇联合西那卡塞治疗维持性血液透析难治性继发性甲状旁腺功能亢进的观察性研究

杨 茜 董建华 吴 边 范文静 黄 力 李 川 葛永纯

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是终末期肾病(ESRD)患者常见的并发症之一,可导致免疫功能障碍、高血压、贫血、皮肤瘙痒[1]。通过低磷饮食,配合使用磷结合剂、活性维生素D、拟钙剂及充分透析可使多数患者的慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)指标控制在理想范围,但仍有少部分患者未能满意控制钙磷代谢紊乱及SHPT,进展为难治性SHPT[血清全段甲状旁腺激素(iPTH)>800 pg/mL],不仅导致代谢性骨病,也与严重的血管钙化和心血管事件有关,增加其死亡率[2],需要进一步治疗。

帕立骨化醇作为选择性维生素D受体激动剂,与维生素D受体结合,进入甲状旁腺细胞核阻断甲状旁腺激素(PTH)mRNA转录,在抑制PTH合成的同时较少激活肠道维生素D受体,从而一定程度避免肠道钙磷吸收及骨钙动员增加的问题。与骨化三醇相比,接受帕立骨化醇的患者更能显著减低iPTH,降低血液透析(HD)患者的死亡率,总体生存率更好[3]。西那卡塞通过激活钙敏感受体,增加细胞内钙的浓度从而抑制PTH的释放,同时降低血钙、血磷,但上消化道症状等不良反应常导致剂量不足和长期依从性差。由于帕立骨化醇和西那卡塞作用于PTH合成和释放的不同环节,疗效相互协同、叠加,故联合治疗可降低剂量和药物不良反应,可作为难治性SHPT患者的治疗方式选择之一。因此,本文回顾性分析帕立骨化醇联合西那卡塞应用于难治性SHPT的维持性血液透析(MHD)患者,以观察其疗效及安全性,为临床药物应用提供参考依据。

对象和方法

研究对象筛选2020年1月至2022年3月国家肾脏疾病临床医学研究中心MHD伴SHPT的患者。纳入标准:(1)年龄>18岁,性别不限;(2)ESRD患者,MHD治疗>3月,3次/周,4 h/次HD或血液透析滤过,单室尿素清除指数(spKt/V)>1.2;(3)规范降磷同时,西那卡塞及骨化三醇联合治疗SHPT至少3月, iPTH仍>800 pg/mL。排除标准:(1)临床资料不全者;(2)帕立骨化醇联合西那卡塞用药时间不足12周;(3)观察期间行甲状旁腺切除术或射频消融术。

临床资料、标本收集和检测记录患者年龄、性别、合并疾病、透析龄、干体重、血管通路类型、透析血流量和治疗模式,降磷药物应用等临床资料。于治疗基线及治疗后第4周、第12周检测iPTH、血钙、血磷、碱性磷酸酶和血红蛋白水平,透析前后血尿素氮、肌酐等实验室检查指标,计算spKt/V。

疗效评价指标主要疗效指标为治疗12周后iPTH较基线下降>30%。次要疗效:治疗12周iPTH下降率,iPTH降至iPTH正常上限2～9倍(130～585 pg/mL),血钙、血磷、钙磷乘积变化及不良事件发生。

药物剂量用法及调整帕立骨化醇注射液起始剂量为0.04～0.14 μg/kg,在HD结束前0.5 h内给药,3次/周,根据患者iPTH水平调整帕立骨化醇剂量(表1),并视患者病情及耐受情况酌情调整西那卡塞剂量为25～50 mg/d。治疗过程中根据患者血磷、血钙的水平选择口服降磷药物,并调整剂量。

表1 帕立骨化醇调整方案

统计学方法应用 《SPSS 20. 0》统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示;计数资料采用百分比描述。治疗前后采用重复测量方差分析(正态分布,若球形假设P<0.01,需应用Greenhouse-Geisser矫正,组间比较应用Bonferroni post hoc test)或Frideman检验(非正态分布),其余检测指标治疗前后变化采用配对样本t检验(正态分布)或Wilcoxon检验(非正态分布),P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线特征本研究纳入12例MHD合并难治性SHPT患者,其中男性6例、女性6例,平均年龄54±17岁,平均透析龄56.83±9.98月,原发病包括慢性肾小球肾炎11例,多囊肾1例。所有患者均采用普通肝素钠或低分子肝素抗凝,选用高通量透析器(费森尤斯F60S或德朗B-18H),碳酸氢盐透析液中心供液,透析液钙离子浓度1.5 mmol/L,透析液流量500 mL/min。11例患者采用自体动静脉内瘘,1例患者采用带皮下隧道带Cuff透析用导管。入组前所有患者均接受西那卡塞25～50 mg/d联合骨化三醇0.25～1 μg/d至少治疗12周,iPTH仍>800 pg/mL(838～2 253 pg/mL),除1例外患者均口服磷结合剂,包括碳酸镧7例,司维拉姆、碳酸钙、碳酸钙联合司维拉姆、碳酸钙联合碳酸镧各1例。

CKD-MBD相关指标

iPTH 患者基线 iPTH水平1 291.65±370.96 pg/mL,治疗4周iPTH水平降至895.57±479.42 pg/mL(P=0.054),4例(33.3%)患者iPTH下降>30%,3例(25%)患者iPTH控制在130～585 pg/mL;治疗12周iPTH水平为794.91±417.12 pg/mL,与治疗前比较差异有统计学差异(P=0.011),其中7例(58.3%)患者iPTH下降>30%,4例(33.3%)患者iPTH控制在130～585 pg/mL。12例患者在治疗期间平均iPTH下降率为36.59%±24.48%(2.2%～91.9%)(图1)。帕立骨化醇联合西那卡塞治疗4周时iPTH下降幅度最大,后期缓慢下降。

图1 患者全段甲状旁腺激素(iPTH)、血钙、血磷及钙磷乘积随时间的变化

血钙、血磷、碱性磷酸酶 基线时血钙、磷平均水平分别为2.24±0.29 mmol/L、2.12±0.58 mmol/L,4周时血钙、血磷的平均水平为2.36±0.27 mmol/L、2.13±0.75 mmol/L。随访结束时,血钙平均水平为2.4±0.16 mmol/L,血钙平均水平较基线值有所升高,但无统计学差异(P=0.1472);血磷平均水平下降至1.85±0.55 mmol/L,但亦无统计学差异(P=0.2987)。使用帕立骨化醇联合西那卡塞治疗期间钙磷乘积无显著变化(59.22±18.99 mg2/dL2vs55.36±17.83 mg2/dL2,P=0.6282)(图1),碱性磷酸酶较基线无统计学差异(167.67±158.91 U/Lvs150.27±163.89 U/L,P=0.799)。

血红蛋白 患者治疗结束时血红蛋白较基线无明显变化(107.75±13.68 g/Lvs106.33±13.05 g/L,P=0.806)。

帕立骨化醇和西那卡塞剂量调整 帕立骨化醇起始剂量均为5 μg、3次/周。4周后1例患者因iPTH由1 290 pg/mL升至1 468 pg/mL,将帕立骨化醇剂量增加至10 μg、3次/周;1例患者因iPTH由1 496 pg/mL降至478.7 pg/mL,将帕立骨化醇剂量减量至5 μg、2次/周,其余患者剂量未调整。西那卡塞起始服用剂量为25～50 mg/d,1例患者在第4周因PTH下降,将西那卡塞50 mg/d减量至25 mg/d维持,其余患者剂量未调整。

不良反应随访过程中有1例患者帕立骨化醇(5 μg/次,3次/周)注射用药后当日出现双膝关节疼痛,持续约半小时缓解,因能耐受,未调整剂量。1例患者服用西那卡塞(25 mg/d)有恶心、纳差症状,亦能耐受,未调整剂量,未服用胃黏膜保护剂。

讨 论

随着需要肾脏替代治疗的慢性肾脏病(CKD)逐年增加,SHPT已成为一个日益严重的医学问题。尽管治疗方案已有长足进步,但仍有少数MHD患者进展成难治性SHPT,严重影响生活质量。透析预后与实践模式研究(DOPPS)数据显示欧美MHD患者iPTH中位水平逐渐升高,2012—2014年期间超过25%的美国患者iPTH水平>500 pg/mL[4]。2017年俄罗斯DOPPS研究显示中位iPTH为395 pg/mL,其中31%的患者iPTH>600 pg/mL[5]。我国DOPPS研究则显示北京、上海、广州MHD患者仅约半数iPTH控制达标,在广州有高达29.2%的患者iPTH>600 pg/mL[6]。这均提示MHD患者的iPTH控制达标率不理想。

2017年《改善全球肾脏病预后组织指南》[7]和《2019年中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》[8]均指出CKD G5D期需要降低PTH的患者,建议使用活性维生素 D 及其类似物、拟钙剂,或使用活性维生素 D 及其类似物联合拟钙剂治疗。活性维生素D是治疗SHPT的主要药物,但因胃肠道对钙磷的吸收增加会导致高钙、高磷血症,进而增加血管钙化的风险。帕立骨化醇作为选择性维生素D受体激动剂,能有效抑制iPTH合成和甲状旁腺增生,对肠道钙磷吸收及骨钙动员的作用仅为骨化三醇的1/10,且不影响成骨细胞的活性[9]。与非选择性活性维生素D相比,帕立骨化醇能有效降低iPTH、降低高钙血症发生率,延缓CKD进展,提高长期生存率[10],在抑制PTH分泌的同时,较少激活肠道维生素D受体,从而一定程度避免肠道钙磷吸收及骨钙动员增加。拟钙剂西那卡塞通过激活钙敏感受体,增加细胞内钙的浓度从而抑制PTH释放,同时降低血钙、 血磷。由于对血钙双向调节和药物不同作用靶点,帕立骨化醇与西那卡塞两种药物联合使用能有效降低iPTH,并减少药物剂量,进而减少药物相关副作用。

2007年,Lazar等[11]首次将帕立骨化醇联合西那卡塞用于35例非裔美国HD伴SHPT患者,治疗12月后发现iPTH水平下降29%,66%患者达到目标iPTH,58%患者iPTH下降超过30%。2008年一项多中心、开放研究纳入中重度 SHPT(平均iPTH>160～430 pg/mL)的HD患者,使用帕立骨化醇联合西那卡塞治疗SHPT,最终62%患者达到目标iPTH,平均iPTH浓度下降35%[12]。刘颖[13]研究亦显示两者联合用药治疗SHPT≥600 pg/mL的MHD患者,治疗前后iPTH水平有统计学差异,第12周时iPTH降至841.78±730.17 pg/mL。我们的研究纳入了12例经西那卡塞和骨化三醇联合治疗后iPTH仍>800 pg/mL的MHD患者,发现帕立骨化醇联合西那卡塞治疗能有效降低iPTH水平,下降率为36.59%±24.48%,58.3%患者iPTH下降>30%,33.3%患者iPTH控制达标。我们与既往研究的iPTH下降率和控制达标率不尽相同,推测可能与纳入研究的人群、样本量和随访时间有关。但同既往帕立骨化醇治疗SHPT的研究类似[14-15],我们也观察到iPTH在治疗4周时下降幅度最大,后期则缓慢下降,提示联合用药治疗对iPTH的抑制作用随着时间的推移逐渐减弱,不会过度降低iPTH,从而保证临床用药的安全性。

但也有研究显示帕立骨化醇联合西那卡塞并不显著降低iPTH。2017年Zawierucha等[17]纳入64例iPTH未控制的HD患者使用帕立骨化醇,其中16例同时口服西那卡塞,研究发现两组患者的iPTH水平均显著下降,与单独使用帕立骨化醇相比,联合治疗并未显著降低iPTH[16]。2019年该学者进一步观察三种方案(帕立骨化醇、西那卡塞或两种药物联合使用)治疗iPTH难以控制的HD患者1年,发现联合治疗同样未能改善结果[17]。作者分析口服西那卡塞依从性差可能是联合用药组效果不显著的主要原因。

本研究发现联合用药使血钙轻度升高,无严重的高钙血症,血磷水平和钙磷乘积下降。和既往帕立骨化醇与西那卡塞联合用药的研究结果不尽一样。Lazar等[11]和Block等[12]研究显示联合用药使血钙、血磷及钙磷乘积水平均降低,但Zawierucha等[16-17]研究则显示联合用药使血钙、血磷平均水平升高。分析各项研究对钙磷代谢的影响不同,考虑与MHD伴SHPT患者在治疗过程中,同时服用含钙或非含钙降磷药物有关。我们纳入研究的患者经西那卡塞、骨化三醇联合治疗3月以上,iPTH仍>800 pg/mL,虽同时积极予降磷治疗,但仍有大部分患者血磷控制不达标。帕立骨化醇作为选择性维生素D受体激动剂,对肠道磷吸收的作用仅为骨化三醇的1/10,一定程度避免肠道磷吸收[9]。同时联合用药使iPTH的水平下降,从而使得骨骼中溶出的钙磷减少,分析亦是本研究中患者血磷下降的原因。

此外,在联合用药过程中我们发现有1例患者注射帕立骨化醇后当日出现双膝关节疼痛,持续约半小时缓解。考虑与帕立骨化醇可改变甚至纠正SHPT引起的骨组织形态学变化有关,可能是其在骨代谢方面的独特作用[18]。碱性磷酸酶升高,是高iPTH引起破骨细胞和骨重吸收活性增加的表现。经治疗后该患者碱性磷酸酶由125 U/L降至84 U/L,是否与此相关有待进一步研究。

本研究是一项回顾性研究,样本量小,观察时间仅为12周,未动态观察甲状旁腺超声及核素甲状旁腺显像,故未能观察甲状旁腺腺体体积和功能,且未进一步研究对骨代谢、心血管事件的影响。需要扩大样本量和增加对照组以进一步评价其临床疗效。

综上所述,本研究提示帕立骨化醇联合西那卡塞治疗MHD的难治性SHPT效果良好,有效降低血清iPTH水平,且不良反应少,可作为MHD合并难治性SHPT的治疗方案选择,减少甲状旁腺切除术或射频消融术的概率,但建议用药期间需密切监测血钙、血磷水平。