基于“肝肾同源”理论探讨形神共养法调节老年糖尿病合并抑郁状态海马-HPA的作用机制

彭思涵 张翕宇 谢菊 刘桠 梁小利 王红艳 谢春光( 成都中医药大学附属医院,四川 成都 60075; 四川护理职业学院)

糖尿病合并抑郁状态作为老年常见病、多发病逐渐受到重视,其所产生的负性情绪对老人疾病治疗及病情转归均有严重不利影响。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)调节异常所致的海马损伤、血脑屏障通透性改变,是糖尿病合并抑郁的发病核心机制之一。老年糖尿病合并抑郁状态在中医中“消渴郁证”范畴,以补肾疏肝为治疗原则。本文从“肝肾同源”“肝肾同源于脑”入手,探讨调节海马-HPA 对形神共养法治疗老年糖尿病合并抑郁状态的生物学实质进行综述。

1 老年糖尿病合并抑郁状态的研究现状

在生活方式改变及老龄化加速的影响下,全球糖尿病患病率急剧上升,而中国糖尿病患病率增长更快〔1,2〕,2015年中国糖尿病患病人数为1.096 亿,居全球首位〔3〕。老年糖尿病是指年龄在60 岁及以上〔世界卫生组织(WHO)界定≥65 岁〕的糖尿病患者,具有患病率高、起病隐匿、危害大等特点〔4〕。国家统计局老年人口统计数据显示,截至2019年末,中国≥60 岁的老年人数达到2.54 亿, 占比18.1%〔5〕(≥60 岁老年人占比超过10%意味着国家达到老龄化标准),老龄化已成为中国不容忽视的问题之一。而老年人糖尿病的患病率居高不下,2008、2013年的调查中60 岁以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上〔6〕。抑郁状态是糖尿病常见慢性并发症之一,约30%的糖尿病患者合并抑郁症状,老年糖尿病患者抑郁状态发病率更高。国内外研究表明,糖尿病和抑郁状态存在双向关系,糖尿病患者患抑郁症的风险是非糖尿病患者的2 倍〔7,8〕。《中国2 型糖尿病防治指南(2017年版)》建议≥65岁者应每年进行一次抑郁状态筛查并予以相应处理。糖尿病合并抑郁患者因受到两种疾病的双重影响,其发生心血管疾病、痴呆、死亡及自杀的风险均明显高于单纯的糖尿病或抑郁患者。负性情绪使糖尿病患者处于应激状态,可引起一系列升糖激素升高〔9〕,并激活HPA 和交感神经系统,促进有关内分泌激素的释放,进而加重胰岛素抵抗〔10〕,直接影响治疗效果及疾病转归〔11〕。糖尿病合并抑郁状态的治疗目标应双管齐下,同时聚焦于血糖的有效改善及抑郁状态的缓解。在抗抑郁药的选择上,需特别注意其对糖代谢的影响〔12〕。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为目前一线的抗抑郁类药物,如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀等。该类药物在抗抑郁、抗焦虑的同时还可改善血糖水平,从而成为糖尿病患者的首选抗抑郁药。但此类药物有着抗抑郁谱窄、不良反应大、易复发等缺点,且治疗费用高昂〔13〕。国外多项研究表明,对于糖尿病合并抑郁状态患者缓解负性情绪而言,心理治疗和抗抑郁药物都是中度有效的,而认知行为疗法对血糖控制有着更有益的作用〔14〕。且与常规治疗相比,心理干预在治疗结束时和治疗后1～6 个月对抑郁严重程度和缓解率有中度的有益作用〔15〕。中医可从中药、针灸、中医情志调护等方面〔16,17〕对糖尿病合并抑郁状态进行治疗,Meta 分析表明中医药疗效可优于西医,能更好改善抑郁状态且不良反应较少〔18〕。多项研究表明,老年糖尿病患者对中医特色技术和情志调护相关知识的需求最为强烈〔19〕,而中医调护可明显改善老年糖尿病和抑郁患者身心状态,提高生存质量〔20,21〕。

2 形神共养法治疗老年糖尿病合并抑郁状态的作用途径

老年糖尿病合并抑郁状态属于传统医学“消渴郁证”范畴。消渴病病机为肾阴亏虚,先天禀赋不足,年老者肾虚更甚。消渴日久,母病及子,肾病及肝,肾阴亏虚于下,阴不制阳,水不涵木,肝阳偏亢于上,肝失疏泄,肝气郁结,发为消渴郁证;肝肾同源,肾阴不足易致肝阴亏虚,肝体阴而用阳,肝体不足则肝用失调,疏泄失司,气机不畅,亦致消渴郁证〔22〕。且因消渴阴虚内热,煎熬津液,津亏液少,血液黏稠或因阴虚日久,阴损及阳,阳气不足,鼓动无力而内生瘀血,瘀血阻络,可导致或加重气机郁滞,加之消渴患者多情志抑郁,故消渴郁证为消渴病常见并发症之一,肝气郁结、肾阴亏虚为其基本病机。消渴郁证治疗应补肾疏肝,目前针对老年糖尿病合并抑郁状态的临床治疗亦多从疏肝解郁、滋补肾阴的角度进行辨证施治,以六味地黄丸和逍遥散为主方加减。“肝肾同源”是长期指导临床的中医经典理论之一,起源于《黄帝内经》,理论和实践被后世医家不断丰富和完善,明代著名医家李中梓提出“乙癸同源,肝肾同治”的理论学说。“肝肾同源”理论认为,在生理上肝主藏血、肾主藏精,故肝肾精血互生互滋;在功能上肝主疏泄、肾主闭藏,肝肾相互为用〔23〕。结合理论基础与现代研究,历代医家继有“肝肾同源于脑”之说。《黄帝内经》记载:“肾生骨髓,髓生肝”(《素问·阴阳应象大论》)“脑为髓之海”(《灵枢·海论》)及“髓者,以脑为主”(《素问·奇病论》),认为肾肝母子相生是通过“髓”建立联系的,而“脑为髓海”,故肾肝母子相生的生理功能必然受到“脑髓”的调控。现代研究对“肝肾同源于脑”的科学内涵进行了深入研究,认为“脑髓”是连接肝肾的关键中心环节,也是“肝肾同治”的作用途径或中心靶点〔24〕。中医养生理论中的重要观点“形神共养”源于《黄帝内经》。形神共养,即形体与精神的共同养护,这一传统养生思想与现代“生理-心理-社会”医学模式不谋而合,对临床实践有着重大影响及深远意义。研究表明,糖尿病的治疗和调护也应注重“形神共养”原则〔25,26〕。现代医学研究表明海马-HPA 失稳态同抑郁症密切相关,因此海马-HPA 可能是“肝肾同源于脑”的生物学基础。

3 海马-HPA 调节异常是糖尿病合并抑郁的共病机制

海马是糖尿病患者在脑部最先受到影响的部位,也是HPA 的高级调节中枢〔27〕。疾病等应激因素可诱导海马、杏仁核和前额叶皮质的结构重塑,改变个体生理及行为反应,引发抑郁状态。糖尿病和抑郁状态均可引起HPA 功能紊乱,而海马损伤与HPA 调节异常也可相互作用。基础研究表明糖尿病合并抑郁的模型大鼠具有海马组织严重萎缩、突触可塑性下降及神经元凋亡显著等生理特点〔28〕。海马糖皮质激素受体(GR)是调节HPA 功能的关键受体,GR 与糖皮质激素结合后通过负反馈调节机制使HPA 的活动维持稳态。当GR 发生功能障碍,HPA 负反馈机制失效,则表现为功能亢进。动物实验表明中药左归降糖解郁方〔29〕、槲皮素〔30〕和西药替米沙坦〔31〕可缓解糖尿病合并抑郁症SD 大鼠HPA 亢进,改善SD 大鼠抑郁行为和不良情绪,但其分子机制尚不明确,亟待更多、更广、更深入的研究。

研究表明,海马-HPA 表观遗传学改变同心理精神疾病相关行为改变关系密切。表观遗传修饰包括DNA 甲基化、染色质重塑、非编码RNA 调控及组蛋白修饰等,个体所处的外在环境和内在遗传相互作用,可诱发表观遗传学改变,调控生命过程中糖尿病、抑郁等疾病患病风险。糖尿病合并抑郁状态是一种慢性多因素诱发的疾病,受表观遗传、内分泌和生存环境等影响〔32〕。在糖尿病、抑郁和糖尿病合并抑郁患者和动物研究中,通过脑组织、血细胞检测,均发现DNA 甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学改变〔33,34〕。海马-HPA 基因甲基化改变可引起抑郁〔35〕,一项针对社区老年人(≥65 岁)的纵向研究显示,GR 基因NR3C1 在羧肽酶(CPG)2 上的甲基化水平与老年抑郁密切相关〔36〕,同时GR 基因表观遗传改变患者存在严重自杀倾向。基于表观遗传学的研究发现,负性生活事件可引起FKBP5 和NR3C1基因甲基化改变〔37〕;社会挫败应激导致小鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)两个可变剪接体表达持久下调,长期给予抗抑郁治疗可逆转〔38〕。研究发现,SD 母鼠孕期创伤后应激障碍(PTSD)模拟导致的子鼠基因表达异常与其甲基化水平不同有关〔39〕,表观遗传修饰可能是中医情志、中药调护的关键机制〔40〕。表观遗传具有可逆特性,在成年个体的神经元中,DNA 甲基化状态也是可逆转的,此特性使之成为攻克复杂疾病的全新视角和重要机遇,成为防治糖尿病合并抑郁的重要突破口。

综上,在“肝肾同源”理论基础上,调节老年糖尿病合并抑郁状态患者“脑髓”中的海马-HPA 可能是形神共养法的作用途径及机制。基于“肝肾同源”“肝肾同源于脑”理论和海马-HPA 的相关性,以海马-HPA 表观遗传学为研究切入点有望阐释在“肝肾同源”指导下的形神共养法治疗老年糖尿病合并抑郁状态患者的作用机制。