儿童气道黏液高分泌研究进展

夏莹 综述 罗健 审校

重庆医科大学附属儿童医院呼吸科（重庆 400014）

气道黏液高分泌是指由于感染、空气污染、吸烟等多种因素的作用，导致呼吸道黏膜增厚，腺体及杯状细胞增生肥大，黏液产生显著增加伴性状改变的一种病理状态，临床多表现为咳嗽、咳痰，是支气管哮喘、支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病等气道炎症性疾病的重要病理生理和临床表现。临床上讨论的“痰”常常和“黏液”是交替使用的两个词[1]。目前对气道黏液高分泌尚无公认的定义，有研究将慢性气道黏液高分泌定义为：每天痰液排出量>30 mL，每年至少3个月，持续时间至少1年。此概念难以扩展至儿童，也难以扩展至急性气道黏液高分泌状态，但仍有很强的指导意义[2]。

1 气道黏液

1.1 气道黏液分泌的生理过程

气道黏液分泌过程由迷走神经调节，由黏液腺、杯状细胞以及气道上皮细胞（如浆液性细胞、Clara细胞）完成。气道黏液可黏附入侵气道的异物颗粒和病原微生物，并通过咳嗽将其清除，这个过程被称为黏膜纤毛清除。黏膜纤毛清除的最佳效率取决于黏蛋白（MUC），常见的有MUC5AC、MUC5B等[3]。

1.2 气道黏液分泌的病理过程

病理状态下，气道黏液分泌主要受到MUC5AC和MUC5B基因调控，此时气道黏液分泌量增加，黏稠性增高，同时伴有气道阻塞，使气道炎症恶化[4]。气道黏液分泌过多易损害黏液纤毛清除功能，导致黏液潴留和气流阻塞，这一点在小气道中表现的尤为明显，肺功能检查结果可以间接描述小气道功能受损状态[5]。此外，黏液高分泌状态会使黏液固体浓度增加至15%左右，脱水的黏液更易黏附在气道壁上，为清除带来进一步的困难。

1.3 气道黏液高分泌的分子机制

气道黏液高分泌过程复杂，涉及众多炎症因子和信号通路。炎症因子通常是气道黏液高分泌调节中最重要的一环。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是最强的气道促黏液分泌剂，可通过释放氧自由基促进表皮生长因子（EGFR）途径激活，进而促进MUC5AC 合成。绿脓杆菌产生的绿脓菌素可通过PKC 通路促进NF-κB 通路的活化，启动IL-8 和IL-6 高表达，进而促进黏蛋白分泌[6]。白介素（IL）在MAPK 通路、JNK/STAT 通路等促进黏蛋白表达的信号通路中均有重要作用。

促进与杯状细胞的胞吐分泌有关的因子高表达也可促进黏液高分泌，如细胞膜表面的P2Y2嘌呤受体、豆蔻酰化富丙氨酸激酶C底物（MARCKS）等[7]。

气道高分泌的抑制作用主要由FOⅩA 2 控制，其在EGFR 信号通路中起着重要的负调节作用[8]。IL-13可抑制FOⅩA2表达，间接促进黏液高的分泌进程。

2 儿童气道黏液高分泌特点

儿童和成人气道黏液高分泌状态有许多相似之处，如杯状细胞增生、黏膜下腺体肥大、气道黏液堵塞等病理状态，但也有不同。

成人的气道存在4 种组织化学类型的嗜酸性黏蛋白，相比之下，胎儿支气管只有硫黏蛋白，2 岁以前成人型黏蛋白开始逐渐出现。有研究表明，健康儿童呼吸道分泌物中的黏蛋白的酸性更强，这种酸性的临床意义尚不清楚，但可能表明儿童的分泌物比成人的呼吸道分泌物黏稠。普通成人黏膜下腺体分布面积约占气管管壁的12%，而儿童则为17%，儿童的这种黏膜下腺体的相对性肥大，易导致更为明显的黏液分泌过多和气流阻塞，肺不张的发生率也会更高[9]。此外，塑型性支气管炎作为一种罕见的严重气道黏液高分泌现象，通常发生在儿童（平均年龄6岁，范围为1～17岁），但成人中也有少数病例报道[10]。

3 儿童气道黏液高分泌疾病

儿童常见气道黏液高分泌疾病大致有以下几类：支气管哮喘、支气管扩张、迁延性细菌性支气管炎、慢性化脓性肺疾病等，其次还有囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、弥漫性泛细支气管炎、变应性支气管肺曲霉病等，与成人疾病谱有明显不同[11]。

3.1 支气管哮喘

支气管哮喘是一种以可逆的气流受限为主要特点的慢性气道炎症性疾病，研究表明20%～40%的哮喘患者有气道黏液高分泌表现，且与哮喘严重程度明显相关。黏液分泌增加导致气流受限、通气功能障碍，长期的气道黏液高分泌可能引起气道内细菌定植，这些都是哮喘症状控制不佳的原因[11]。一些致命性哮喘患者普遍存在气道黏液栓现象，考虑由过量分泌的黏液和炎症浸润形成，是大多数致命性哮喘患者的主要死因[12]。MUC5B 是健康情况下小气道中产生和分泌的主要黏蛋白，而 MUC5AC是哮喘炎症期间上调的主要黏蛋白，MUC5AC和MUC5B基因表达改变是哮喘引起气道黏液高分泌的主要原因[13]。

3.2 迁延性细菌性支气管炎

迁延性细菌性支气管炎、慢性化脓性肺疾病及支气管扩张这三种疾病是同一疾病谱的不同阶段。病原菌在气道中持续定植（≥4周）可损害呼吸道黏膜的正常结构，导致黏膜下腺体肥大、杯状细胞数量增多、气道纤毛上皮细胞数量减少，最终导致黏液纤毛清除功能障碍加重，黏液分泌增多。多数迁延性细菌性支气管炎患儿经过2～4周的口服抗生素治疗可缓解；若治疗无效甚至加重者，考虑进展为慢性化脓性肺疾病，此时支气管镜下可见化脓性内膜炎改变，需静脉抗生素治疗；仍有极少数患儿病情难以控制，反复或持续的气道损伤累积最终进展为支气管扩张。引发该病的病原菌不易从呼吸道清除，在气道中形成与慢性中耳炎相似的生物膜，其结构及病原菌低水平复制可保护病原体逃避宿主免疫防御及抗生素治疗，致疾病迁延不愈[14-15]。

3.3 囊性纤维化

囊性纤维化是一种相对罕见的常染色体隐性遗传并累及多系统的疾病，最常累及呼吸系统，表现为反复呼吸道感染，后期可发展为支气管扩张及阻塞性肺病，最终可能导致呼吸衰竭。其气道黏液高分泌机制是囊性纤维化跨膜调控因子（CFTR）基因变异，导致气道上皮电解质平衡破坏，黏液丢失水分变得黏稠，酸性黏蛋白分泌增加，抑制纤毛运动，使黏液清除困难[16-17]。

3.4 慢性鼻-鼻窦炎

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）是一种反复发作的以鼻塞、流脓涕为主要表现的炎症，病程通常超过12周。研究发现以MUC5AC 为主的黏蛋白在CRS 患儿鼻窦黏膜中表达明显增加，同时可伴有黏膜下腺体增生，黏膜增生、重塑等病理生理改变[18]。

3.5 其他疾病

原发性纤毛运动障碍是一种由于基因变异导致的纤毛运动障碍，进而造成黏液清除困难，出现气道黏液高分泌的疾病。弥漫性泛细支气管炎的突出特点是呼吸性细支气管的广泛炎症浸润，中性粒细胞炎症带来的相应炎症因子活化及信号通路激活以及MUC5B基因的异常高表达或许是其黏液高分泌的主要原因[19]。变应性支气管肺曲霉病是曲真菌属致敏气道引起的一种变应性肺部疾病，主要特点为中央型支气管扩张及扩张气管腔内黏液栓形成，曲霉感染导致的强烈的Th 2 炎症是黏液高分泌的主要原因[20]。

4 气道黏液高分泌评估

儿童的气道黏液高分泌通常表现为慢性湿性咳嗽，同时也有急性黏液高分泌表现，如致命性哮喘时普遍存在的气道黏液栓。目前关于气道黏液高分泌的评估工具有限，常见方法如下。

4.1 症状评估

对于咳嗽、咳痰症状，有多种研究以问卷的形式进行评估，如莱塞斯特咳嗽问卷（LCQ）、咳嗽咳痰评估问卷（CASA-Q）等。CASA-Q是Crawford等[21]设计的基于咳嗽和咳痰的评估问卷，该问卷包含咳嗽症状、咳嗽影响、咳痰症状及咳痰影响等4个方面的内容，根据患者临床表现及自身感受做出判断，这在儿童中通常难以实现，因部分小年龄患儿对自身咳嗽、咳痰状况并不能准确描述。

4.2 痰液评估

美国呼吸照护学会2010指南对痰液黏稠度进行了评价，将痰液黏稠度分为3度[22]。Ⅰ度：如米汤或白色泡沫样，吸痰后玻璃接头内壁上无痰液滞留；Ⅱ度：较黏稠，吸痰后有少量痰液在玻璃接头内壁滞留，易被冲洗干净；Ⅲ度：痰的外观明显黏稠，玻璃接头内壁上滞留有大量痰液，不易用水冲净。这种方法对于人工气道患者的气道湿化有重要的指导意义。

对于痰液颜色评估近年也较为流行，Stockley等[23]介绍了一种痰液比色法，即通过对痰液颜色的标准化视觉测量评估气道炎症程度。痰液颜色深度增加与中性粒细胞炎症递质的增加有关，含有绿色血红素的蛋白髓过氧化物酶（MPO）使中性粒细胞和促炎性单核细胞呈现独特的深绿色，结合MPO活性可反映肺分泌物样本中中性粒细胞的数量，考虑其可反映气道炎症程度。因此，没有大量炎症细胞的痰是透明或白色的，而含有大量炎症细胞的痰是绿色的，含有少量炎症细胞的痰是淡绿色的（通常被认为是“黄色”）[23]，这与我们对“脓痰”的认知一致。这种方法使用较为简便，在支气管扩张、慢性支气管炎等疾病中均有一定的应用价值，但因气道黏液高分泌表型不一定以中性粒细胞为主，该方法仍有局限。

4.3 影像学评估

影像学检查对气道黏液评估也有一定的作用，放射科医师根据影像学检查特征（主要为CT 或HRCT）开发了不同的评分系统，如Brody 评分、改良Brody评分、Bhalla评分等。改良的Brody评分可分为支气管扩张、黏液阻塞、支气管周围增厚和实质评分4 个分项。其黏液阻塞分项在影像学上通常表现为气道腔内的浑浊区域（中央黏液阻塞表现为弥漫性支气管的混浊，周围黏液阻塞表现为周围肺中存在扩张的黏液填充支气管或周围细分支结构或小叶中心结节），此分项评分与患儿肺功能、炎症指标、药物治疗效果等均显著相关，有一定的参考价值[24]。Dunican等[25]开发了一种基于支气管肺段的评分系统用于评估气道黏液栓情况，也有很强的应用价值。

4.4 支气管镜检评估

支气管镜检查可直观的看到气道内黏液状况，对于评估气道黏液不失为一种好的方法。1993 年，Thompson等[26]根据针对慢性支气管炎患者镜下表现，开发了一种支气管炎指数（BI），在各个肺叶通过是否存在红斑、水肿、脆弱度（是否有镜伤）、分泌物的存在进行评分。但这个方法对气道分泌物的评估是按正常、透明黏液束、黏稠黏液、气道堵塞分级的，描述不够精确，且红斑、水肿这些表现儿童与成人或有不同。

2006年，Chang等[27]针对儿童设计了一种支气管镜下黏液定量评分系统（BS评分），根据气道黏液量与管腔大小的关系对分泌物进行量化。具体方法为按9 个气道节段，从气管到大叶支气管的水平进行评分（分别为气管、右主干、右上叶、右中间支气管、右中叶、右下叶、左主干、左上叶、左下叶），根据气道黏液的分布和数量，将BS评分分为1级到6级。BS1级=无分泌物，BS2级≤1/2的气道可见泡沫，BS 3 级≥1/2 的气道有泡沫或＜1/2 的气道可见Ⅰ型分泌物，BS 4 级≥1/2 的气道可见Ⅰ型分泌物或＜1/2的气道可见Ⅱ型分泌物，BS5级≥1/2的气道可见Ⅱ型分泌物或＜1/2 的气道可见Ⅲ型分泌物，BS6级≥1/2的气道可见Ⅲ型分泌物（Ⅰ型分泌物=覆盖＜1/3截面、Ⅱ型分泌物=覆盖1/3～2/3截面、Ⅲ型分泌物=覆盖＞2/3截面）。这个方法更为精巧准确，之后他们对这一评分系统进行了应用，开发儿童支气管炎（此处指支气管镜下支气管炎）评分系统[28-29]。该评分系统综合了6 个支气管镜下可视化特征：分泌物量（0～6）、分泌物颜色（0～8）、黏膜水肿（0～3）、隆起（0～3）、红斑（0～3）和苍白（0～3），其中评价分泌物量及颜色的方法如上文所述。研究以支气管肺泡灌洗液中性粒细胞数>10%为气道炎症标准，以前五个指标为参考，得出了0.84的aROC值，证实了BS系统的应用价值。

5 气道黏液高分泌的治疗

对于气道黏液高分泌的治疗可分为促进排出及减少分泌两种主要方法。

临床上用于促进气道黏液排出的方法繁多，如刺激性祛痰药——愈创甘油醚、黏液动力剂——桃金娘油等可通过刺激迷走神经、扩张支气管促进黏液排出；黏液溶解剂——乙酰半胱氨酸、黏液调节剂——羧甲司坦等药物可降低黏液分子量及黏度，达成黏液促排目的。此外，气道廓清技术、气道内吸痰及雾化、支气管镜肺泡灌洗等非药物治疗也在临床治疗中承担了重要责任。

气道廓清技术是运用物理或机械方式作用于气流，以促使患者气道分泌物松动和有效咳嗽、咳痰的一系列方法和手段的总称，包括体位引流、扣背排痰、体外振动排痰仪、用力呼气技术、主动呼吸周期等[30]。其中，体位引流及扣背排痰简单易学，可作为家长健康教育广泛开展。

抗炎及抗感染是减少气道黏液分泌的核心，大环内酯类药物同时具有抑制促炎症因子和干扰细菌蛋白合成两种作用，可促进细胞凋亡，减少杯状细胞分泌；一些新型药物如EGFR酪氨酸激酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、P38激酶抑制剂等可通过抑制相关炎症因子及信号通路减少黏液分泌[31]；抗胆碱能药物可阻断P2Y2嘌呤受体介导的黏蛋白胞吐机制，间接抑制了黏液的产生。

综上所述，气道黏液是呼吸道的第一道防线，具有清除有害物质、保持气道湿润等功能。然而黏液高分泌状态下，气道被阻塞并引起通气功能障碍，过量的黏液还降低黏液纤毛清除功能，促进了疾病的发生发展。对于其机制、评估方法、治疗的进一步研究都有重要意义，将为我们治疗患者带来更多的思考。