宠物犬猫骨关节病治疗及营养管理

顾 欣，熊志峰，黎美玲，张绍波，赵 满，王 现月，张妮娅，2*

1.华中农业大学动物科技学院，武汉 430070；2.华中农业大学宠物研究院，武汉 430070

骨关节炎是一种常见的引起关节疼痛的疾病，其特征是关节软骨退化、胶原降解、关节软骨硬化、骨赘增生以及慢性滑膜炎症[1]。骨关节炎对宠物犬猫的健康和生活造成了严重的影响，使其出现后肢无力、瘸腿跛行、抬爪困难以及舔咬关节等异常表现[2]。不仅老年犬猫会患上关节炎，肥胖和遗传等因素也会造成青年犬猫关节炎的发生。近几年随着我国家庭饲养宠物犬猫的数量不断增加，宠物主人对犬猫福利重视程度越来越高，骨关节炎成为倍受关注的健康问题之一。

1 影响犬猫关节炎发生的因素

骨关节炎是兽医诊断的最常见的关节疾病，据Ruff 等[3]2016 年的调查显示，近20%的犬类宠物患自发骨关节炎。有61%的6 岁以上的猫全身至少有一处关节有问题，而14 岁以上的猫关节炎发病率可达82%[4]。引起犬猫骨关节炎的原因包括年龄、品种及遗传因素、犬猫激素水平变化及肥胖等。

1.1 年龄因素

犬猫各年龄阶段均可发生骨关节炎，但在年龄较大的犬猫中发病率较高，这表明骨关节炎是一种衰老性疾病。通常只有当犬猫的活动能力受到影响时，人们才会发现它们患上关节炎。北美地区的调查结果显示1 岁以上犬的患病率为20%，8 岁以上犬的患病率为80%，超过50%的关节炎确诊犬年龄在8～13 岁，这主要是由于关节长期磨损引起的[5]。Kerwin[6]在2010 年的研究表明，16.5%～91%的猫发病率随年龄增长而增加。

1.2 品种因素

骨关节炎发病率存在品种间的差异。2014 年Dan 等[7]对来自英国93 家诊所的148 741 只犬进行了调查，发现体型较大、体重较高的品种更容易患关节疾病。金毛犬、拉布拉多犬、罗特韦尔犬及德国牧羊犬的总体患病率分别为7.7%、6.1%、5.4%和4.9%[8]。有些品种的猫具有特征性的软骨疾病，如苏格兰折耳猫和暹罗猫。苏格兰折耳猫的前折叠耳朵是软骨发育不良的外在标志，这是一种常染色体不完全显性遗传病，是TRPV4基因突变导致的[9]，所以折耳猫常更易出现关节变形及全身性疼痛。暹罗猫的粘多糖症VI 主要表现为体格发育障碍，盆腔和尾部尤其容易出现骨骼问题[10]。

1.3 激素及肥胖

激素水平的变化以及肥胖也会导致关节炎的发生。绝育的犬更易患关节疾病，一方面可能是性腺激素分泌减少，破坏了生长板闭合导致关节变得敏感脆弱；另一方面绝育后动物的体重上升也增加了骨关节的负荷，从而导致骨关节炎发病率的升高[11]。犬猫超重给关节造成的长期压力增加了关节磨损程度。在美国约有59.5%的猫和55.8%的犬出现肥胖问题[12]，肥胖所导致机体的氧化应激反应和炎症也会进一步诱导关节炎的发生。Hart 等[11]的调查显示，过于肥胖的犬猫关节炎的发生率显著高于正常犬猫。Smith 等[13]2016 年的试验结果表明，采用限制喂养方式喂养的犬，其关节炎发病率较低且发病较晚。Marshall 等[14]发现，患有关节炎的犬猫如果体重减轻8.5%～11.0%，可缓解关节炎的病程。

2 犬猫关节炎的发病机理

骨关节炎是关节软骨退化、骨赘形成和骨重塑、关节周围组织改变以及不同程度的低度非化脓性炎症等可活动关节的紊乱[15]。关节软骨由细胞聚集密度相对较低的软骨细胞和丰富的高度特异性细胞外基质组成的[16]。在骨关节炎的早期阶段，首先发生变化的是细胞外基质的分子组成[17]，细胞外基质由软骨细胞产生，主要由Ⅱ型胶原蛋白（typeⅡcollagen）和蛋白聚糖（proteoglycans）组成，且其产生及成熟周转速度异常缓慢[18]。关节软骨成分和结构的改变会进一步刺激软骨细胞产生更多参与软骨降解的分解代谢因子如基质金属蛋白[19]，破坏蛋白聚糖和胶原网络[20]，软骨的完整性就被破坏，关节软骨细胞凋亡，关节软骨最终退化[21]。

3 犬猫关节炎的诊断

3.1 临床观察

关节炎引起的关节肿胀以及疼痛使犬猫活动量减少，这对它们的生活质量、舒适度、行走能力、运动耐受性、活动量、排泄习惯行为等会产生不良影响[22]。当犬猫患上关节炎时，其行动不再灵活，跳跃和爬行变得僵硬和吃力，活动时间减少，休息时长明显增加。因关节疼痛和僵硬的影响，犬猫会减少梳理毛发的频率，甚至性格也会发生极大的变化，表现为在主人抚摸时或者与其他动物接触时具有明显的攻击性。一些患有遗传性关节炎的动物如苏格兰折耳猫会出现一些明显的骨骼畸形特征，如尾巴变短变粗、八字足和四肢及尾巴不够灵活[23]。临床观察对于关节炎的早期发现具有一定意义，但是确诊还是要进一步进行影像学的诊断。

3.2 影像学检查

由于犬猫对疼痛的表达并不明显，所以关节炎的诊断要结合影像学检查如X 光片、CT（computed tomography）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、超声成像以及关节镜。X 光片可以用来识别关节内和周围的骨变化，同时排除过度骨溶解、增生或其他可能与骨关节炎以外的疾病过程相关的可疑异常[24]。CT 和MRI 能提供精准度更高的关节炎诊断结果。CT 结果与关节炎的临床症状呈正相关，增加的细节和三维成像可以提高评估微小变化的灵敏度[25]。MRI 能较X 光片提前4 周确诊骨性关节炎，且更容易识别软组织的变化，但是由于在做MRI 之前要对犬猫进行麻醉，这有可能会导致急性肺水肿、心脏骤停等危害。超声成像也常用来检测犬猫关节问题，犬髋关节超声通常包括对髋臼形态的主观评估，确定髋臼倾角（α 角）和软骨顶角（β 角）。α 角是髋臼骨重塑的指标，β 角是髋臼软骨重塑的指标，一般来说，α 角值越低，髋臼越浅；β 角值越高，软骨边缘越钝，关节越松弛[26]。关节镜可在骨关节炎放射学症状出现之前检测到关节和软骨损伤，在骨关节炎放射学症状未出现的犬中，约有50%的犬在关节镜下看到了中度到严重的软骨病变[27]。尽管骨性关节炎的影像学检查提供了病理学证据，但它不能很好地反映肢体功能，如果作为临床结果的预测指标应谨慎使用。

3.3 生物标记物的检测

由于影像学诊断对仪器设备要求较高，在一般的中小型诊所难以实施。且部分检测需要对动物麻醉，存在风险，导致影像学检查的应用具有局限性。因此，检测血液、尿液及关节滑膜液中的生物标记物在临床诊断中具有更大的适用范围。在人的关节炎诊断中，血清生化指标、Ⅱ型胶原C-端肽、软骨寡聚基质蛋白、基质金属蛋白酶以及基质金属蛋白酶组织抑制剂常作为关节炎诊断指标，由于人和犬猫的骨关节炎发病机理都是相似的，所以这些也同样适用在犬猫身上。

1）Ⅱ型胶原C-端肽。Ⅱ型胶原C-端肽（collagen type ⅡC-telopeptide，CTX-Ⅱ）是Ⅱ型胶原裂解C 端的产物，CTX-Ⅱ可以反映关节软骨的降解破坏程度，逐渐成为研究关节炎生物学标志物的首选指标。在人的关节炎诊断中，血液、尿液和关节滑液中CTX-Ⅱ均可作为标志物[28]。Reijman 等[29]2004年的研究表明关节炎患者尿液中的CTX-Ⅱ水平升高与软骨的快速破坏有关，这提示尿CTX-Ⅱ水平越高。在早期关节发生病变时，关节滑液中的CTX-Ⅱ表达增强，浓度升高[30]。

2）软骨寡聚基质蛋白。软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）是软骨基质中非胶原部分软骨蛋白多糖的降解物，主要的生理功能是促进胶原的合成，在修复软骨表面损伤时，其表达有所增加。COMP 主要由软骨细胞分泌，在滑膜和肌腱中也有少量分布，由于COMP 只在关节内高表达，具有明显的组织特异性，因此COMP 作为关节软骨损伤的标志物已越来越受到重视，但其血清水平仍有波动，单独诊断缺乏足够的敏感性和特异性[28]。血清中CTX 和COMP 浓度的联合检测对关节炎的早期诊断和病理进程有着重要意义。

3）基质金属蛋白酶。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）具有重塑关节组织的作用，在维持软骨合成与分解的动态平衡中发挥着重要作用。MMPs 被认为和早期软骨病变有关，中晚期骨关节炎患者与健康组对比，MMP-1 和MMP-3 的水平显著升高，在健康者的软骨中MMP-3 未表达，而在骨关节炎患者的软骨中MMP-3 却高表达[31]。

4）基质金属蛋白酶组织抑制剂。基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）能抑制基质金属蛋白酶从而调节软骨细胞外基质的代谢过程，保护软骨组织免受破坏。正常情况下，MMPs 和TIMPs 处于平衡状态，失衡的情况可能造成软骨组织的退变。通过检测关节液中的MMPs 和TIMPs，可判断疾病严重程度或患者对疾病干预的反应[32]。

4 犬猫关节炎的治疗

4.1 药物治疗

关节炎的特点是低级别炎症导致关节结构和功能的退行性改变[33]。传统疗法使用皮质类固醇如地塞米松、泼尼松等，或非甾体抗炎药如阿司匹林、扶他林，这些药物具有一定的抗炎和镇痛效果，但也有引起胃肠道侵蚀和溃疡副作用。新一代的非甾体抗炎药，包括卡洛芬和美洛昔康，增强了抗炎活性并减少了副作用[34-35]。Lipscomb 等[36]在2002 年的研究显示每日给药卡洛芬2 mg/kg，连续28 d，可降低患有关节炎的大型犬的平均跛足评分。在右侧膝关节交叉韧带切断诱导的犬关节炎试验中，卡洛芬2.2～4.4 mg/kg、2 次/d 可降低骨赘的宽度、软骨病变的大小和软骨病变的组织学严重程度，这表明该药物对软骨有保护作用[37]。

4.2 干细胞疗法

间充质干细胞（mesenchymal stem or stromal cells，MSCs）具有低免疫原性和强扩增能力，能用于多种疾病的治疗，它可以通过分泌免疫抑制性细胞因子配体和受体以及直接调节免疫细胞分化来调节免疫反应，从而抑制炎症反应[38]。近年来的研究发现，MSCs 是通过旁分泌作用特别是外泌体调节微环境来促进其自身修复的，而非简单地进行新旧细胞的更替，外泌体通过对多条信号通路及细胞因子的调控来抑制软骨细胞凋亡、促进损伤软骨细胞修复及促进软骨细胞增殖[39]。Schelbergen 等[40]2014 年的研究发现，对用胶原酶诱导的关节炎模型注射人来源的脂肪间充质干细胞，可以有效保护骨关节。目前研究表明，使用干细胞疗法治疗犬猫骨关节炎是一种很有前景的治疗方法，副作用微乎其微，并且随着研究和试验的不断深入，干细胞在未来有希望完全治愈犬猫骨关节炎。

4.3 关节置换

严重的骨关节炎可能要通过手术如关节置换才能达到理想的治疗效果。全关节置换手术是治疗犬猫晚期关节炎的常规手段，是用人工制造的关节来代替疼痛且丧失关节功能的关节。第一例成功的犬髋关节置换手术是在1974 年Hoefle[41]用钴铬合金股骨假体和高分子量聚乙烯髋臼假体植入患病犬体内，1990 年BioMedtrix 开发并推出了一种模块化系统植入物，由钛合金、带环股骨假体、钴铬股骨头和超高分子量聚乙烯骨水泥固定髋臼杯组成，这种植入系统现在被称为骨水泥固定全髋关节系统[42]。Matis 等[43]2015 年的调查显示，骨水泥植入系统的临床恢复率高达97%。宠物关节置换手术在国内属于较新的技术，对兽医的操作技术以及手术材料要求非常高，因此价格较高。

4.4 日常营养干预

除了一些针对性的药物，日常补充如葡萄糖胺（glucosamine，Glu）和硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）、鳄梨大豆未皂化物（avocado soybean unsanponfiabl，ASU）、姜黄素（Curcumin）、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）能缓解犬猫关节炎的症状。

葡萄糖胺和硫酸软骨素是许多膳食补充剂的组成部分，用于治疗多种物种的关节炎。硫酸软骨素是一种重复双糖单元的聚合物，是关节软骨的主要成分，也是包括肌腱、骨骼和椎间盘在内的其他几种身体组织的天然成分[44]。研究表明，Glu/CS 联合应用可以预防化学诱导的犬滑膜炎[45]，刺激软骨代谢并抑制其降解。Arthy 等[46]在2007 年对35 只犬进行口服盐酸葡萄糖胺和硫酸软骨素联合治疗关节炎，在第70 天疼痛、负重和病情严重程度方面的评分有显著改善。

PUFAs 也被证实能缓解关节的疼痛和炎症。PUFAs 可以抑制牛软骨细胞的聚集酶、MMPs 和炎症细胞因子如IL-1α 或TNF-α 的表达[47]。TNF-α 能诱导环氧合酶COX-225 的合成，它被认为是导致关节炎疼痛的原因。PUFAs 是廿碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，abbrev，EPA） 和廿二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，abbrev.DHA）的重要来源，可以缓解关节疼痛和炎症。2001 年Fiorucci 等[48]将对照组软骨细胞培养物以及试验组10 mg/mL EPA和30 mg/mL DHA 预处理的软骨细胞培养物都用IL-1α 处理48 h，试验组在48 h 出现成纤维细胞样细胞、细胞碎片和细胞死亡；然而，试验组用IL-1α 处理48 h 后细胞仍维持原型，72 h 出现成纤维细胞样细胞、细胞碎片和细胞死亡，这表明PUFAs在一定程度上可以减少炎症细胞因子IL-1α 对软骨细胞产生的不利影响。

此外，鳄梨大豆未皂化物[49]及姜黄素[50]等均被报道具有缓解关节炎症状的潜力。

5 犬猫关节炎的家庭护理

5.1 早期发现

通常当犬猫的活动能力受到一定程度的影响时，人们才会发现它们患上关节炎，所以在日常生活中要注意犬猫的行为是否出现异常，活动减少、拒绝跳跃甚至改变梳理毛发习惯以及性格变化都有可能是因为关节炎的影响。为了尽早预防疾病进展，每年或半年对犬猫进行关节检查和评估，这对识别早期骨关节炎和干预关节炎的发展至关重要。

5.2 居家照顾

对于患有关节炎的犬猫来说，减肥是最重要的管理措施之一，制定运动和有规律的散步计划是很重要的。在水下跑步和散步是对老年患病犬猫最好的治疗性锻炼，因为这样可以重建力量，增强心血管健康，改善跛足，而且不会对关节造成过大的压力还可以减轻疼痛[51]。同时也要注意改善居家环境，如铺设软垫、抬高食碗及水盆、增设斜坡使犬猫上下方便等，可以减少犬猫关节受力，减轻疼痛。

5.3 营养管理

多模式的治疗方法是关节疾病管理的关键，适当的营养是一个重要因素，这可以减缓疾病进展，减少疼痛，并可能延长动物的寿命。营养管理，包括体重管理和膳食补充，如在犬猫的饮食中添加适量的葡萄糖胺、硫酸软骨素、Omega-3 脂肪酸或者绿唇贻贝，可以维持关节健康，减轻关节疼痛和减少非甾体抗炎药在骨关节炎犬猫中的使用，从而降低药物带来的副作用。