CAR-T是治疗难治复发性恶性血液肿瘤的前沿技术

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

2021年12月15日，华中科技大学同济医学院附属协和医院（简称“武汉协和医院”）的医务人员为68 岁的吾先生精心准备了一个庆祝“重生”蛋糕，祝福他顺利康复，并希望这位骑友今后能继续骑行，饱览祖国大好河山。吾先生是武汉协和医院血液科团队成功完成嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（CAR-T）治疗的第300 例难治复发性血液肿瘤患者，经过3 个月的治疗，吾先生体内肿瘤已完全缓解。

中华医学会血液学分会候任主任委员、武汉协和医院院长胡豫教授介绍，淋巴瘤在恶性血液病中发病率位居首位，CAR-T 疗法是当前最前沿的血液肿瘤治疗技术之一。目前，武汉协和医院已完成300 例包括淋巴瘤在内的多种难治复发性恶性血液肿瘤的CAR-T治疗，总体缓解率达到89.92%，其中最长无瘤生存时间已超过5年，达到国际先进水平，这也标志着武汉协和医院治疗血液恶性肿瘤的水平和数量实现了与世界的并跑。

CAR-T 治疗获新生

吾先生是一位骑行爱好者，9年前他辞去了所有工作开启了自己的骑行生涯，从黑龙江北极村骑至福建厦门，足迹遍布全国，“飘零海角悟平生”的经历本应成为他人生的主旋律。2017年3月，刚结束一段骑行的吾先生突然出现反复低烧，在当地医院检查发现白细胞明显升高，但常规抗感染治疗无效。吾先生辗转求医来到武汉协和医院血液科，经过一套完整细致的检查后他被告知其白血病分型为套细胞淋巴瘤，一种几万人中才会发生一例的侵袭性淋巴瘤，如果按照疾病发展进程吾先生最多还有5年的生存时间。

胡豫教授团队查房

确诊后吾先生开始用化疗治疗淋巴瘤，但不久疾病复发。从2018年12月到2021年9月，吾先生在化疗治疗过程中反复出现耐药，还曾一度出现行为、意识混乱，肚子也逐渐胀大，下肢水肿愈发严重，曾经强壮的体格日渐消瘦。“5 万多一支的顶级化疗药都用了，非常难受，也没有效果。”吾先生说。在老伴和儿子的鼓励下，吾先生坚持没有不放弃，当咨询到武汉协和医院胡豫教授、梅恒教授专家团队近年成功实施了多例CAR-T 细胞免疫疗法治疗血液恶性肿瘤病例时，他们决定试一试。

高龄晚期患者、多药耐药、肿瘤负荷极高、合并消化道出血、大量腹水等，每一种情况都可能导致CAR-T 治疗前功尽弃。根据吾先生的病情，在CAR-T 治疗团队负责人胡豫教授的指导下，血液科梅恒教授及其团队分析筛选出了最适合患者的CAR-T 细胞治疗药物。专家团队为吾先生设计了精准的诊疗计划，2021年9月中旬开始单个核细胞采集，随后进行CAR-T 细胞治疗前的预处理即清除淋巴细胞，接着进行CAR-T 细胞回输，整个诊疗过程都在血液科医护团队的严密监测和细致管理下进行。预处理结束后的10月25日凌晨，吾先生突发消化道出血，血液科团队迅速分析病情并有效地采取了针对性措施，使患者安全度过这个阶段。

“时间就是生命，患者的窗口期只有3～5 d，否则将错过最佳治疗时机。”梅恒教授介绍说。2021年11月5日，团队抓住稍纵即逝的时间窗，将最适合吾先生的CAR-T细胞治疗药物成功从他的右手臂静脉缓缓回输注到他体内，过程一切平稳顺利。在科学细致的监护管理下，14 d 后吾先生原先鹌鹑蛋大小的左侧颈部淋巴结逐渐无法触摸到，下降的双耳听力也逐渐恢复，腹水每日引流量逐渐减少，病情开始平稳好转。到12月10日，CAR-T 细胞治疗回输的第18 天，患者体内肿瘤已完全缓解。从腹大如箩、生命垂危到体态恢复、行走自如，经过近三个月的CAR-T 治疗，68 岁的吾先生宛若新生。12月15日，即将出院的他说，自己除了身体消瘦，体力还在恢复中外，其他与正常人无异。

CAR-T 主要针对血液肿瘤

胡豫教授介绍说，血液肿瘤严重危害人类健康，新发血液恶性肿瘤占新发癌症的6.6%，新发血液恶性肿瘤死亡率占7.1%。目前，针对复发难治性血液肿瘤治疗有化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法，不同疗法各有优劣，化疗耐药率较高，造血干细胞移植存在供者及并发症风险，免疫治疗更佳精准高效。近年来，细胞免疫治疗发展迅速，特别是CAR-T 在治疗血液肿瘤方面显示出了令人鼓舞的效果，全球首例接受CAR-T 治疗的白血病患者，已实现9年无瘤生存，武汉协和医院接受CAR-T 治疗患者最长无病生存期，已经超过56 个月。

胡豫教授介绍，CAR-T 细胞指的是通过将识别肿瘤相关抗原（TAA） 的单链抗体和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T 细胞，使患者T 细胞表达肿瘤抗原受体，转染后经过纯化和大规模扩增后的T 细胞，称之为CAR-T 细胞。胡豫教授形象通俗地解释道，吾先生所患的淋巴瘤是一种恶性血液肿瘤，肿瘤细胞大量增殖不但与正常细胞抢夺“生存”资源，同时又十分“狡猾”地躲过了体内免疫系统的“监视”。CAR-T细胞免疫治疗就是通过采集患者体内的T 淋巴细胞，在体外给T 细胞装配上能够识别和打击肿瘤细胞的结构，相当于给T 细胞装上了“翅膀”和“GPS”，然后将CAR-T 细胞回输至肿瘤患者体内后，CAR-T 细胞作为免疫系统的“特种兵” 发挥精准和强力攻击杀灭肿瘤的作用。

胡豫教授介绍，患者回输CAR-T 细胞后，体内癌细胞理论上将在一定周期内被清除掉，但是CAR-T 细胞治疗目前主要是针对血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病等，对于实体瘤的疗效尚在研究之中。

CAR-T 治疗急性淋巴细胞白血病的共刺激域以4-1BB 为主，靶点以CD19 为主，优点是完全缓解率高，可达到70%～90%。主要的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）、ICANS，这些不良反应多为可控，治疗过程中仍需尽量避免。此外，急性淋巴细胞白血病治疗完全缓解后仍存在复发风险，部分需要桥接移植。CAR-T 治疗淋巴瘤三大临床试验都是以共刺激域4-1BB 为主，靶点均为CD19，目前，CAR-T 治疗淋巴瘤的重度CRS 发生率较低，神经毒性仍需尽量控制，总体缓解率有待进一步提高。CAR-T 治疗多发性骨髓瘤的靶点以BCMA 为主，其他靶点也处于临床前实验或临床试验探索中。CAR-T 治疗多发性骨髓瘤总体有效率较高，治疗中CRS、NT发生率仍需进一步降低。CAR-T治疗急性髓系白血病的靶点包括CD33、CD123 等，仍需发现新靶点以进一步提高疗效。

20世纪80年代初武汉协和医院血液病研究所沈迪教授发现了一个新病种“新型血小板聚集功能缺陷症”，被医学界命名为“沈迪氏病”。2018年度，胡豫教授领衔的“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”破解了血栓早期诊断和治疗的世界医学难题，荣获国家科技进步奖二等奖。近年来，胡豫教授等成功完成了国内第一个商品化CAR-T治疗原发中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗，全球第一个使用双靶点CAR-T 治疗复发难治多发性骨髓瘤，全球第一个将特异性γ/δ TCRT 细胞应用于难治复发肿瘤等。

仍有许多临床问题亟待解决

近年来，随着CAR-T 等新兴疗法的出现和各相关临床研究的快速发展，给许多血液系统恶性肿瘤尤其是B 细胞恶性肿瘤的临床治疗带来了新的局面，伴随着短期内显现出的较好的疗效，仍有许多全新的临床问题亟待解决。胡豫教授强调说，早期识别并防治CAR-T相关不良反应，是CAR-T 推广中亟待解决的问题，CAR-T 治疗相关严重不良反应包括CRS、各类脱靶效应及神经系统毒性等，这些不良反应均可显著影响患者的预后。

胡豫教授介绍，CRS 是一种复杂的病理生理过程，不仅涉及CAR-T 细胞本身，也涉及体内原有的T 细胞、B 细胞、单核细胞、巨噬细胞等。CAR-T 细胞注入患者体内后，与肿瘤特异性靶标抗原结合后将会被激活从而开始增殖，并引发细胞因子级联释放，激活其他相关细胞，介导体内多种免疫反应，对各大系统功能造成影响，产生CRS 临床症状。CRS 分为1～4 级，都需要给予积极的干预治疗。CAR-T 细胞回输后，局部CRS 和系统CRS 的要给予不同分级干预，一级干预措施是非甾体药物＋经验性抗生素预防；二级干预措施是非甾体药物＋细胞因子抗体＋对症支持治疗＋抗生素升级治疗；三级干预措施是非甾体药物＋多种细胞因子抗体＋激素＋生命支持治疗＋扩大抗感染范围；四级干预措施是非甾体药物＋多种细胞因子抗体＋血浆置换＋大剂量激素＋生命支持治疗＋扩大抗感染范围。

胡豫教授表示，CAR-T 治疗有严格的适应症，新药的临床运用病案数据有限，面对一位位试遍传统疗法无效的生命垂危的患者，制定有针对性的方案，判断最佳治疗窗口，帮助患者度过CRS 的剧烈反应以及预后的跟踪管理，都对医疗团队提出了巨大的挑战。此外，CAR-T 细胞治疗药物目前还比较昂贵，一方面是由于新药研发、贮存、管理成本高昂，另一方面“量身定制”使成本大大提高。根据目前的技术能力研究人员需要对患者进行基因检测，分析其癌细胞的信息特征并提取患者自身T 细胞，这就意味着每批CAR-T 细胞全都是患者的“私人定制”产品，每个患者就是一个独立的批次，如何使先进的CAR-T 技术让更多患者“可及”，武汉协和医院血液病研究所正在积极开展研究。

胡豫教授介绍，迄今为止，FDA 已批准5 款针对血液肿瘤的CAR-T 细胞疗法产品上市，而我国目前也已获批2 款，多种候选药物进入了临床试验阶段。新一代CAR-T 的发展方向是通用型CAR-T 细胞、多靶点CAR-T 细胞和生产优化CAR-T 细胞，增强CAR-T 细胞的特异性、控制其细胞毒性、阐明其可能的耐药机制是不断提高CAR-T 疗效的关键核心问题。随着CAR-T 治疗技术的不断进步，CAR-T 将为更多的复发难治性血液系统恶性肿瘤患者带来更长远的生存获益。

国际最新研究进展

在2021年12月11-14日美国举行的“第63 届美国血液学会年会（ASH）”上，多项CAR-T 临床研究最新结果公布。

近年来，CAR-T 疗法作为区别于传统疗法的新兴技术发展迅猛，以CD19 为靶点的CAR-T 疗法为复发难治性恶性血液肿瘤患者带来了新的治疗选择和治愈希望，但同时仍有部分患者疗效欠佳或者复发，因此探索CAR-T 治疗反应的预测因素，有助于早期识别治疗反应不良患者以及对患者进行分层治疗。2021年ASH年会壁报3879 报告的一项单中心回顾性研究，纳入了64 例接受CAR-T 细胞输注的复发难治性（R/R）非霍奇金B 细胞淋巴瘤患者，收集了包括标准摄取值（SUV）、肿瘤总代谢体积（TMV）和总病变糖酵解（TLG）等PET-CT 参数及其他临床指标，运用Cox 回归及logistic回归筛选出对PFS、OS 有预测意义的临床及放射学指标，旨在为CAR-T 治疗患者的选择提供更多依据。研究结果发现，IPI 评分、铁蛋白水平、BMI 指数、疾病分期、托珠单抗用药，可能是CAR-T 患者治疗反应的预测因素，这一结论为改善CAR-T 治疗以及患者治疗选择提供了参考，但仍需更大规模的前瞻性试验来加以验证。

对于患者来说CAR-T 治疗的经济性同样十分重要，壁报3003研究者开发了一种新的经济模型，旨在评估复发难治性LBCL 患者接受二线及二线治疗后进行lisocel 或axi-cel 治疗的成本与效益比。liso-cel 和axi-cel 同为靶向CD19 抗原的CAR-T 治疗，研究结果显示，接受liso-cel 的患者比接受axi-cel 的患者的5年生存率更高，为45%对41%；整体来看，在基础情况下liso-cel 和axi-cel的QALY 几乎相同，但liso-cel 治疗的成本节省了75 063 美元，安全性方面liso-cel 表现更优，不良事件方面节省成本约35 464 美元，QALY 显示获益。敏感性分析显示，liso-cel 比axi-cel 更有效且成本更低的概率为52%。另外2 种设计方案的分析结果均显示，liso-cel的成本与效益要优于axi-cel，该研究为临床用药选择提供了指导。

CD19 CAR-T 治疗已成为复发难治性LBCL 的常用治疗方案，但目前仅凭借短期的疗效评估数据，尚不清楚哪些指标最能准确地预测其长期疗效。壁报3876 公布的一项探索性研究指出，在接受CD19 CAR-T 治疗的患者中，在第28 天评估疗效为PR 时，B-ORR PR的患者具有明显更高的D28 SUVmax水平，此外更低的D28 SUVmax、基线/D28 TMV 预示着更好的PFS和OS。CAR-T 细胞在治疗复发难治性LBCL 方面疗效显著，虽然CAR-T 细胞直接杀伤肿瘤的机制广为人知，但此过程中内源性免疫系统的作用目前还不十分清楚。壁报3834 公布的一项探索研究指出，分化程度较低的CAR-T 细胞、内源性T 细胞与三线及以上CAR-T治疗的复发难治性LBCL 早期、长期疗效密切相关。

CAR-T 疗法多需要患者住院治疗，患者在门诊治疗是否能得到与住院治疗相同的获益尚不得而知。壁报1762 发表了一项开放标签、多中心、2 期研究（OUTREACH研究）结果，该研究旨在观察在非大学医疗中心（NMCs）liso-cel 治疗住院和门诊复发难治性LBCL成人患者的有效性和安全性。入组患者在住院和门诊接受liso-cel治疗，并在标准操作规程（SOPs）和多学科团队的指导下接受CAR-T 细胞治疗相关毒性监测。研究结果显示，liso-cel 在总人群中达到了极佳的ORR，为79%，严重CRS 和NE 的发生率以及托珠单抗和/或皮质类固醇的使用率都较低，24%的门诊患者在输注lisocel 之后不需要住院治疗。此项研究的安全性与有效性的结果与TRANSCEND 的结果类似，再次验证了liso-cel 的疗效和安全性。该研究发现，在非大学医疗中心和门诊环境中使用liso-cel 是安全的，并指出liso-cel 在门诊和住院患者中的疗效相似，患者可获得相似的获益，这一研究为节约医疗资源，方便患者就医提供了参考数据。（封面图为中华医学会血液学分会候任主任委员、华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫教授）