终末期肾病患者伴认知障碍的多模态磁共振研究进展

郑佳惠 武向向 潘昌杰 石海峰

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的终末阶段，此阶段肾小球滤过率低于15 mL/（min·1.73 m2）-1，需要肾脏替代治疗以维持基础生存，如维持性血液及腹膜透析或肾移植［1］。不同程度认知功能障碍（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中普遍存在，发生率高达30%～60%，涉及整体认知、记忆能力、执行能力、注意能力等多维度认知领域功能异常。CI作为ESRD患者的常见并发症，导致患者日常生活独立性降低及自杀概率增高，进一步增加了医疗服务资源的负担。伴随医疗技术水平的提高，ESRD患者基本生命要求得到相应保障，但如何提高患者的预后与生活质量已成为关注热点。目前ESRD患者认知功能障碍发生的病因及潜在病理生理学机制尚未明了，可能与多项危险因素相互作用有关，包括脑血管危险因素、炎症反应、氧化应激、营养不良、高同型半胱氨酸水平、贫血及蛋白尿等［2］。多模态磁共振成像技术的深入应用可从脑结构及功能改变的角度提供客观的神经影像学线索，其避免了神经心理学量表评估的主观性，可为ESRD伴认知功能障碍患者的临床早期诊断及干预治疗提供新的视角。国内外学者已联合应用多模态磁共振成像技术对ESRD患者脑结构及功能改变进行了众多试验性定量研究，本文拟对此方面研究进展进行综述。

ESRD认知障碍患者的脑结构改变研究

1. 基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）

VBM是一种能基于体素水平对全脑或局部结构改变（包括脑灰质、脑白质、脑脊液）进行精确定量检测的MRI分析方法，可以客观反映脑部结构相关特征，克服了常规MRI在微观脑形态学改变检测方面的局限性。已有部分学者［3］采用VBM分析方法对ESRD认知障碍患者脑结构改变进行探究，发现ESRD认知障碍患者有部分重要脑区显示灰质体积的显著减少，且与部分临床实验室指标具有一定相关性，如血清尿素氮和血清肌酐。同时，Qiu等［4］的研究结果表明，ESRD认知障碍患者脑灰质体积改变与部分脑区功能完整性破坏关系密切，主要累及额-小脑环路和前额叶环路，这可能提示大脑结构与功能的内在相互作用对ESRD患者认知状态改变具有一定影响。VBM技术的应用对评价及监测脑形态学早期改变及后期进展具有一定帮助。

2. 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI以水分子弥散呈高斯分布为理论基础，获取可反映水分子在组织中弥散方向与弥散程度的定量参数，从而非侵入性探测脑组织白质结构完整性。各向异性分数（fractional anisotropy，FA）主要度量水分子弥散方向性，其与脑白质的纤维束完整性有关；平均弥散系数（mean diffusivity，MD）主要代表水分子随机弥散运动的程度；轴向弥散系数（axial diffusivity，AD）及径向弥散系数（radial diffusivity，RD）可能与轴突神经元数量及髓鞘完整性有关［5］。近年来，基于DTI技术的相关研究结果显示，ESRD认知障碍患者广泛脑区存在多参数值异常，如FA值的降低，MD及RD值的升高，以及纤维密度的改变，这些参数值的变化直观反映了脑微观结构的异常。值得关注的是，部分参数值与神经心理学量表评分结果及临床生物化学指标间具有显著相关性，这提示易损脑区微观结构的改变可能是ESRD患者认知功能障碍发生发展的结构基础。同时Zhang等［6］研究发现，MD、RD 值的异常改变与ESRD患者的血液透析时长呈线性正相关，这提示透析引起的脑水肿和脑白质脱髓鞘改变可导致脑白质结构完整性破坏，进一步佐证ESRD患者脑微观结构异常改变与认知状态异常改变的内在关联性。DTI技术的应用对探测脑白质微观结构改变具有一定敏感度，同时对从病理生理角度去探索认知功能障碍的发生机制具有一定帮助。

3. 弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI作为DTI技术的延伸，考虑了生物组织内部结构的复杂性及部分纤维走向的交叉性，可通过定量地分析神经组织中水分子的非高斯弥散运动，从而敏感地探测脑白质及灰质微观结构的异常变化。平均峰度（mean kurtosis，MK）是水分子非高斯弥散峰度在所有方向上的平均值，可反映组织微观结构的复杂程度；轴向峰度（axial kurtosis，AK）主要代表沿轴突方向弥散的峰度信息，可能与轴突周围内环境变化有关；径向峰度（radial kurtosis，RK）主要代表垂直于轴突方向弥散的峰度信息，可能与髓鞘膜破裂和突触丢失有关［7］。目前国内已有学者［8］将DKI技术应用于ESRD认知障碍患者脑结构改变的研究中，结果显示与正常对照组比较，ESRD患者部分脑区存在DKI参数值异常，主要包括相应MK及AK值的减低，同时与神经心理学量表评分显著相关，如蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）、数字连线测试 A（trail making test A，TMT-A）、数字连线测试 B（trail making test B，TMT-B）。此研究结果进一步揭示ESRD患者易损脑区微观结构完整性的受损与整体认知功能障碍的发生及进展密切相关，提示基于DKI技术的多种特征性弥散峰度参数或许可以作为预测早期认知功能损害的神经影像学标志物。

4. 脑结构网络（基于DTI构建）

目前，DTI已被多数学者用于探测ESRD患者脑白质细微改变，微观脑结构改变可导致结构网络完整性的破坏和认知能力的下降，而结构网络的构建可有助于对整体结构连接网络改变的进一步探测。基于图论的脑网络分析方法，将神经影像学与数学及计算机算法相结合，用节点和边的集合将人脑建模，并以图形的方式表征大脑的复杂网络结构。图论探究了脑网络拓扑属性的改变，在全局及局部方面对大脑信息整合及处理的能力进行了定量分析，其网络拓扑属性指标包括小世界属性、聚类系数、全局效率、局部效率、节点度、节点效率等。已有学者通过基于DTI的确定性纤维束追踪或概率性纤维束追踪方法进行结构网络的构建，并进一步使用图论分析方法对结构网络进行分析。目前多数研究发现，与健康对照组比较，伴认知障碍的ESRD患者结构网络节点强度、节点度、节点效率显著降低，而节点聚类系数显著增加，表明作为功能基础的结构网络遭到一定程度破坏，并提示ESRD患者的神经并发症或许与局部结构网络的破坏有关。另有学者［9］研究发现，ESRD患者结构连通性及全局效率显著低于对照组，更重要的是大脑结构连通性与认知功能之间存在显著的正相关，特别是语言记忆能力。作为神经元间相互作用的基础，结构网络的完整性破坏可能与认知状态及行为的改变密切相关，结构网络的构建以及网络拓扑属性的计算能更加客观的展现神经元的信息处理模式。

ESRD认知障碍患者的脑灌注改变研究

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是一种简便无创的脑血流灌注成像MR技术，以动脉血内的水分子为内源性示踪剂，检测脑血流量（cerebral blood flow，CBF）改变，从而准确反映脑部灌注状态［10］。近来，通过采用ASL对ESRD患者脑血流改变进行探测，发现血液透析期间CBF值减低，并伴随脑血氧水平的降低，这一观察结果或许有助于从血流循环的病理生理学角度去解释ESRD患者认知功能下降的潜在机制。同时Cheng等［11］的研究表明，ESRD患者腹膜透析前、后CBF值具有动态变化，并且腹膜透析后患者认知功能状态得到一定程度改善。这些研究结果提示脑内血流灌注的波动可能与认知状态的改变密切相关。尽管透析期间整体CBF值减低，但部分脑区CBF值增高，过度的血流灌注可能损伤血管内皮细胞，导致相关区域神经组织完整性受损，从而引起特定认知功能的异常，其中海马为主要受损脑区之一。目前透析相关的脑血流灌注改变与认知功能障碍相关性的研究结果不一，尚待进一步开展系统化的多方位研究。ASL对ESRD患者脑血流动力学状态的监测具有重要价值，可以为探究认知功能障碍发生机制提供一定补充信息。

ESRD认知障碍患者的脑功能改变研究

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以检测静息状态下0.01～0.08 Hz频率内的血氧水平信号改变，从而精确反映特定脑区的异常神经元活动［12］。rs-fMRI作为一种无创性脑功能探测技术，目前已广泛应用于多领域中枢神经系统疾病，可为探究疾病潜在神经机制提供客观影像学依据。基于rs-fMRI技术衍生了多种脑功能分析方法，主要包括脑功能连接分析及脑功能网络分析。其中脑功能连接分析方法主要包括局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、比率低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）、独立成分分析（independent components analysis，ICA）、功能连接（functional connectivity，FC）、功 能 连 接 密 度（functional connectivity Density，FCD）、基于体素镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。而目前脑功能网络分析主要基于图论（graph theory）进行探索研究。ReHo通过衡量大脑相邻区域的同步性，进而反映大脑特定区域内神经活动的连贯性及中心性。ALFF及fALFF主要反映大脑自发神经元活动的改变，其中fALFF反映灰质信号改变更具特异性。通过联合应用ReHo、ALFF及fALFF的分析方法，目前发现ESRD伴认知状态异常的患者存在广泛脑区的神经活动异常，并且特定区域的参数值与认知评分及临床实验室生化指标具有显著相关性，这提示认知异常的ESRD患者大脑信息整合、处理以及对内外环境的适应能力下降，这些影像学指标或许可以反映早期脑功能受损情况。FC、FCD、VMHC主要检测大脑半球间或各个脑区间的功能连接，探测神经元之间的信息传递状态，反映不同脑区之间功能协调及信息交流的能力。多数研究［13］发现ESRD伴认知障碍患者负责不同功能的脑区之间存在功能连接的异常，功能连接减低的脑区可能反映了相应功能整合能力的受损，功能连接增加的脑区可能反映了大脑代偿重塑的能力，这些连接异常的脑区主要涉及多个脑网络，包括默认网络、突显网络、执行网络等。目前，大量研究证据表明，人脑是一个复杂的网络结构，由不同的重要节点及通路组成，网络内任何细枝末节的改变均会引起相应行为及认知的异常。ICA可以将大脑拆分为多个独立的功能网络，在全脑分析的基础上，提供了网络水平分析的机会。Lu等［14］针对默认网络进行研究，结果发现ESRD患者默认网络的重要组成脑区功能连接明显减低，主要包括扣带回后部、楔前叶及内侧前额叶。ICA分析方法主要探测各个独立网络，而多个网络之间通常具有交通性，其间的相互作用有助于信息的传递与整合。因此，对功能网络进行图论分析，有助于更全面理解大脑的网络特征性。ESRD患者脑功能网络多种拓扑属性均较对照组明显减低，提示ESRD患者全脑及局部多层面的信息传递、处理及整合能力下降。大脑功能网络拓扑属性参数客观反映了神经元内部的相互作用及信息处理能力，能为探索认知功能障碍的发生发展机理提供更多有意义的信息。

ESRD认知障碍患者神经血管耦合改变研究

神经血管耦合（neurovascular coupling，NVC）：越来越多的研究证据表明，大脑为了维持正常的神经元功能，发展了一种紧密的时间和空间的耦合，目前被称为“NVC”机制。此机制表明大脑连通性高的区域，具有更多的神经元活动及能量消耗，从而引起相应区域脑血流量的增加。NVC的异常改变在神经及精神疾病的神经病理学机制中起着重要作用。此前的研究已发现了ESRD患者存在脑灌注改变及神经元自发的异常活动，尽管单模态的研究存在病变区域空间不一致性的研究阻碍，但至少提示了ESRD患者或许存在NVC的异常。目前有研究将rs-fMRI与ASL相结合去探究多种神经系统疾病大脑NVC的改变，包括ReHo-CBF、ALFF-CBF、fALFF-CBF等 模 式。rs-fMRI的多种指标从神经成像的不同方面反映了神经元对氧气的需求，ASL可以探测相应脑区的血流量，因此这些NVC结合模式可以反映氧气需求和血液供应之间的协调。已有学者［15］关注ESRD患者大脑NVC的异常改变，结果发现与对照组相比，ESRD患者34个脑区的NVC存在解耦联，并且扣带回的fALFF-CBF耦合系数与较低的短期记忆分数呈正相关，而与较高的血清尿素水平呈负相关。此结果表明区域性NVC异常可能对记忆功能存在一定影响，揭示了NVC的异常改变可能是ESRD患者认知损害的潜在神经机制之一。从多模态神经影像学的角度，NVC作为一种神经血管生物标记物或许可用于检测认知障碍的进展，以提高对认知障碍相关的神经血管机制的理解。

小结与展望

综上所述，神经影像学技术的飞速发展对探究多领域疾病潜在发病机制具有重大价值。多模态磁共振技术的深入应用，可以对大脑结构及功能改变进行定量分析，为进一步探测终末期肾病患者认知功能障碍的发生发展机制提供多方位和客观的影像学标志物。未来可进行纵向队列分析，进一步观察多影像指标的动态变化，从而更好地理解影像指标与疾病进程的因果联系，为临床的早期诊断、干预及治疗提供有价值的信息。