利拉鲁肽致严重恶心呕吐患者的药学监护

王慧敏,汤智慧

0 引言

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)，通过与广泛分布于全身的GLP-1受体结合，以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌而发挥显著的降糖效果，同时兼有低血糖风险小、减重、降压、改善血脂谱等心肾获益优势。近年来，GLP-1RA临床地位不断上升，《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)或心血管风险高危的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，不论其糖化血红蛋白(Glycated hemoglobinA1c，HbA1c)是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA。然而利拉鲁肽易导致胃肠道不良反应，如果处理不当会影响患者用药依从性[2]，不利于血糖控制达标。本文通过1例2型糖尿病患者皮下注射利拉鲁肽致严重恶心、呕吐病例，探讨利拉鲁肽的合理应用以及如何规范应对利拉鲁肽引起的胃肠道不良反应，旨在为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，女性，64岁，因“多尿、多饮20年，下肢浮肿5年，加重2周”于2020年4月20日入院。患者于20年前无明显诱因出现“三多一少”症状，曾予消渴丸、二甲双胍、阿卡波糖治疗，用药不规律、饮食控制不严格、活动量少，血糖控制情况不详；5年前开始应用生物合成人胰岛素联合甘精胰岛素(剂量不详)，间断用药，未监测血糖；1年前，调整为生物合成人胰岛素(早18 U、中12 U、晚16 U,餐前)，甘精胰岛素42 U每晚睡前皮下注射联合二甲双胍0.5 g tid、西格列汀100 mg qd口服治疗，监测空腹血糖在12～15 mmol/L，餐后血糖在14～18 mmol/L，体重近5年增加10 kg。患者6年前发现尿蛋白增高，5年前出现右侧下肢水肿，未进行治疗，2周前浮肿加重，为进一步诊治入院。患者精神良好，体力、食欲、睡眠一般。高血压病史5年余，口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片162.5 mg qd、硝苯地平控释片30 mg bid，未监测血压。否认药物、食物过敏史。

入院查体：体温：36.3 ℃，脉搏：92次/min，呼吸：18次/min，血压：160/83 mmHg，身高：166 cm，体重：90 kg，BMI：32.7 kg/m2。腹围114 cm，臀围110 cm。辅助检查：空腹血糖：12.28 mmol/L，HbA1c9.3%，TC 6.46 mmol/L，TG 5.50 mmol/L，LDL-C 3.59 mmol/L，A/C 260 mg/g。B超示双下肢动脉粥样硬化，双侧大隐静脉中-大量反流。入院诊断：2型糖尿病，高血压2级(很高危)。

2 主要治疗经过

患者为体型肥胖的老年女性，入院第1天调整降糖方案：地特胰岛素注射液20 U，睡前皮下注射，二甲双胍0.5 g tid口服，利拉鲁肽0.6 mg qd，皮下注射；同时口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片162.5 mg qd，阿托伐他汀钙片20 mg qd，阿司匹林肠溶片0.1 g qd，进行降血压、降三酰甘油、抗血小板治疗，患者无不适主诉，血糖明显降低但仍然不达标；入院第3天，地特胰岛素增至36 U，二甲双胍增至1.0 g bid，利拉鲁肽增至1.2 mg qd，于7∶00皮下注射利拉鲁肽1.2 mg，1 h后患者出现严重恶心、反酸、非喷射性呕吐胃内容物2次，12∶00症状有所缓解；入院第4天，继续给予利拉鲁肽1.2 mg qd，同时给予注射用奥美拉唑40 mg，静脉滴注，患者诉恶心症状明显好转，未再发生呕吐，无其他不适主诉；入院第7天，加用格列美脲(早2 mg，晚1 mg)，患者空腹血糖波动在7.4～9 mmol/L，血糖控制基本达标，共减体重5.6 kg；入院第11天患者出院。

3 讨论

3.1 利拉鲁肽引起恶心、呕吐的关联性评价 患者入院后在原有降糖方案基础上，给予利拉鲁肽(0.6 mg qd)皮下注射治疗，无不适主诉，2 d后利拉鲁肽剂量增至1.2 mg qd，1 h后患者出现严重恶心、反酸、非喷射性呕吐胃内容物2次。根据利拉鲁肽说明书以及文献[3-8]，胃肠道不适是其最常见的不良反应，主要包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛，其中恶心的发生率最高，可达10%～25%。该患者未做停药处理，给予奥美拉唑对症处理后，症状好转。按照我国药品不良反应因果判断评价标准[9],恶心、呕吐的发生与利拉鲁肽应用有合理的时间相关性，且符合其说明书及文献提及的常见不良反应类型，故考虑关联性评价为“可能”。

3.2 利拉鲁肽引起恶心、呕吐的机制 利拉鲁肽引起恶心、呕吐等胃肠不良反应可能与GLP-1作用于胃肠道和中枢神经系统相关。研究证实，GLP-1可以在中枢神经系统内合成，并且GLP-lR在脑内有广泛分布[10]，提示GLP-l可能并不只是一种单纯的胃肠道激素，也是一种脑神经肽。现有模型提示，摄入食物促进肠道GLP-1的释放，并与胃肠道内GLP-1R相结合，抑制胃排空，进而激活迷走传入神经，通过孤束核激活可生成GLP-1的细胞，孤束核中GLP-1的释放以及GLP-1神经元向室旁核的投射进一步加重厌食和饱腹感[11]。另一研究显示，外周注射GLP-1，即药理浓度下其对迷走神经传入纤维的作用、直接与血脑屏障自由区受体结合以及抑制胃排空等作用与增加饱腹感和恶心副作用相关[12]。但GLP-1对胃肠道的直接和间接作用的关系以及中枢神经系统和胃肠道之间的相互作用目前仍有很大争议。

3.3 利拉鲁肽引起恶心、呕吐的特点及影响因素分析 LEAD系列研究表明，利拉鲁肽的胃肠反应多为轻度至中度、一过性，且症状会随着治疗时间的延长而消失，一般不超过4周，大多可耐受，很少导致停药[3-8]。这可能由于药物持续作用于GLP-1受体，具有快速脱敏作用[13]。LEAD-2研究显示，0.6、1.2、1.8 mg利拉鲁肽治疗后，出现恶心的比例分别为11%、16%和19%，说明利拉鲁肽致胃肠道反应呈剂量依赖性[2]，剂量越高，风险越高，因此说明书建议采用小剂量起始、逐渐增加剂量的方法给药。Bettge等[14]一项系统评价显示，利拉鲁肽联合胰岛素、二甲双胍治疗组较无基础用药的利拉鲁肽单药治疗组更容易出现恶心症状，提示利拉鲁肽引起恶心、呕吐可能与联用基础降糖药具有相关性。一项研究发现，伴随消化道疾病是T2DM患者使用利拉鲁肽致消化道不良反应的独立危险因素之一[15]，因此，不推荐合并严重胃肠道疾病的患者使用利拉鲁肽[16]。临床药师综合分析该患者使用利拉鲁肽出现严重恶心、呕吐与利拉鲁肽剂量增加过快、联合胰岛素和二甲双胍有关，建议减低剂量，维持0.6 mg至少1周后，患者无严重胃肠道反应后再增加剂量。

3.4 利拉鲁肽引起胃肠道反应使用奥美拉唑合理性分析 本例患者使用利拉鲁肽后出现严重的恶心、呕吐，临床药师建议减量使用，临床未采纳，予以注射用奥美拉唑40 mg静滴处理。奥美拉唑为质子泵抑制剂。一项回顾性分析发现，联用质子泵抑制剂并不能改善利拉鲁肽导致的胃肠道不良反应[15]。Ellero等[17]将120例使用艾塞那肽的健康受试者，随机分为仅用艾塞那肽(10 μg，qd)组和艾塞那肽联合止吐药组(在艾塞那肽注射前30 min给予甲氧氯普安10 mg和昂丹司琼8 mg)，结果显示，艾塞那肽联合止吐药组出现恶心(16.7%vs.61.7%)、呕吐(6.7%vs.38.3%)症状的发生率显著低于艾塞那肽组，提示对于利拉鲁肽引起严重恶心、呕吐患者，在权衡利弊后，也可考虑使用止吐药作为短期的应对措施。因此，临床药师认为，奥美拉唑不适宜用于利拉鲁肽引起恶心、呕吐的对症处理，可选择止吐药作为短期的应对措施。

3.5 利拉鲁肽引起胃肠道反应预防与处理措施

3.5.1 正确充分的用药教育 ①治疗前充分告知患者使用利拉鲁肽后可能出现的不良反应；②指导患者辨别药物治疗过程中的有利反应(饱腹感)和不良反应(恶心)；③鼓励患者减少食量、缓慢进食、注意力集中，避免因进食过快、过多导致过度饱胀引起恶心、呕吐的发生；④小剂量起始，逐渐增加剂量减少胃肠道反应的发生，起始剂量为每天0.6 mg，至少1周后，增加至1.2 mg，再至少1周后，可将剂量增至1.8 mg。

3.5.2 出现胃肠道反应的正确处理 ①不必急于停药处理，密切观察患者基本情况，若不能耐受，可减少剂量，待耐受后再适时增加剂量；②可以通过调整给药时间，最终确定不良反应程度最轻的适宜给药时间；③对于严重患者可考虑给予止吐药物处理。

4 小结

本病例为肥胖的老年2型糖尿病患者，病程中使用胰岛素治疗，入院后加用利拉鲁肽降糖治疗，体重减轻，胰岛素用量减少。患者使用利拉鲁肽过程中出现了严重的恶心、呕吐，临床给予奥美拉唑静滴处理。临床药师认为利拉鲁肽的胃肠道反应可以通过小剂量起始、逐渐加量、改变用药时间等方式规避，一旦出现严重的胃肠道反应，可采取降低药物剂量或短程使用止吐药的方式对症处理。本病例提示临床药师在药物不良反应的药学监护中应发挥积极作用，协同并加强临床医师合理使用药物，提高患者的用药安全性与依从性。