费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的治疗进展

毕丹霞 李双月 裴仁治

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL）由t（9；22）（q34；q11）易位引起，占急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）的20%～30%。显带分析显示，9号染色体长臂上的c-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），形成BCR-ABL融合基因（BCR-ABL fusion gene,BCR-ABL），即t（9；22）（q34；q11）易位产生了异常的BCR-ABL1转录本，编码BCR-ABL嵌合激酶，破坏细胞正常的增殖、存活和自我更新的信号通路，导致白血病发生[1]。在伊马替尼问世之前，Ph+ALL患者长期生存率低于20%。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）改善了 Ph+ALL患者的预后[2-3]。TKI联合化疗或者糖皮质激素序贯异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是Ph+ALL的一线治疗方案[4]。另外，抗CD19和抗CD22抗体以及嵌合抗原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法，使得Ph+ALL的治疗格局得到了显著改善[5]。现就Ph+ALL的治疗进展作一综述。

1 TKI

1.1 伊马替尼 伊马替尼是第一代TKI。初发Ph+ALL患者接受伊马替尼联合化疗治疗后，完全缓解率提高到90%以上[1]。心力衰竭、肝功能异常患者应慎用[6]。BCR-ABL1激酶结构域突变是伊马替尼常见的耐药机制，40%初发Ph+ALL患者存在伊马替尼耐药突变，这限制了其使用[1]。

1.2 达沙替尼 达沙替尼是第二代TKI，其效力是伊马替尼的325倍。Kiyomi等[7]研究显示，62例初发Ph+ALL患者接受达沙替尼联合高剂量环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸阿霉素和地塞米松（hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine sulfate,doxorubicin hydrochloride,and dexamethasone,hyper-CVAD）治疗，完全分子学反应率为74%，5年总生存率为48%。达沙替尼可透过血脑屏障，对于伴有中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia,CNSL）的Ph+ALL患者，可增加达沙替尼剂量进行治疗；达沙替尼治疗时体液潴留（尤其是胸腔积液）较常见，这可能与免疫反应有关[8]。因此有慢性呼吸道疾病的患者，尤其是肺功能异常的患者，更应谨慎应用。T315I、F317和V299L突变会导致达沙替尼耐药[1]。

1.3 尼洛替尼 尼洛替尼是第二代TKI，在体外可有效对抗多种耐药的BCR-ABL突变。有研究证实初发Ph+ALL接受尼洛替尼联合多药化疗，完全缓解率为91%，2年总生存率为72%[1]。尼洛替尼可能导致QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速等心律失常，且心血管不良反应发生率高，因此低钾血症、长QT综合征、心血管疾病患者禁用[6]。尼洛替尼也同样存在因突变（如E255V、Y253H或T315I）导致的耐药问题[1]。

1.4 氟马替尼 氟马替尼为中国自主研发的第二代TKI。在近期一项研究中，Ph+ALL患者接受氟马替尼联合多药化疗诱导治疗，疗效显著，7例初发Ph+ALL和2例复发Ph+ALL患者均在第28天达完全缓解，中位总生存期未达到，不良反应可控，无患者死亡。该研究还指出，氟马替尼对V299L、F317L、F317I突变有较强抑制作用，而对CD117抗原或干细胞因子配体受体（CD 117 antigen or stem cell factor ligand receptor,c-Kit）和血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）激酶活性抑制作用较弱[9]。

1.5 博舒替尼 博舒替尼是一种SRC和ABL激酶抑制剂，其效力大约是伊马替尼的200倍。Kota等[10]研究发现，初发Ph+ALL患者单用博舒替尼治疗，完全分子学反应率为43%。与其他TKI相比，博舒替尼安全性较好，长期使用的心血管不良事件较少。因此，心血管功能较差的Ph+ALL患者可使用博舒替尼治疗。与伊马替尼相比，博舒替尼克服与耐药性相关突变的能力更强，但仍然无法克服T315I突变[1]。

1.6 普纳替尼 普纳替尼是第三代TKI，与ABL1的亲和力高，对T315I突变的Ph+ALL有效。Jabbour等[4]研究发现，普纳替尼联合hyper-CVAD方案诱导治疗初发Ph+ALL患者，3年无事件生存率为70%。在一项多中心的前瞻性试验中，44例不能耐受化疗和移植的老年Ph+ALL患者接受普纳替尼联合泼尼松诱导治疗，完全分子学反应率为41%，中位无事件生存期为14.31个月[11]。Leotta等[12]发现，携带T315I突变的Ph+ALL 患者移植后接受普纳替尼维持治疗2年总生存率为40%。可见普纳替尼治疗T315I突变的Ph+ALL疗效显著。但是BCR-ABL复合突变可能使Ph+ALL患者对普纳替尼产生临床耐药性。如E255V/T315I突变与T315I突变相比，前者对普纳替尼的抗药性提高了20倍以上[13]。普纳替尼心血管毒性反应显著，心功能不全、高血压患者应谨慎使用。普纳替尼的心血管毒性反应与剂量相关，目前有多项研究在寻找最合适的剂量来优化其疗效和安全性[13]。

1.7 奥雷巴替尼 奥雷巴替尼是第三代TKI，可抑制BCR-ABL激酶和多种与肿瘤相关的激酶，包括KIT、FLT3、PDGFR和FGFR1等，对T315I突变的抑制活性比普纳替尼更强。对多种TKI耐药的慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者分别进行普纳替尼和奥雷巴替尼治疗，30.8个月时完全缓解率分别为55%和86%，主要分子学反应率分别为22%和40%[14]。并且奥雷巴替尼的心血管不良反应明显低于普纳替尼，因不良反应终止治疗比例较低，可能是Ph+ALL患者一种合适的选择[15]。目前奥雷巴替尼治疗难治性CML和Ph+ALL的1b期研究正在进行中。

1.8 ABL001 ABL001是一种针对BCR-ABL1的肉豆蔻酰基团结合口袋的变构抑制剂，对包括T315I突变在内的多数突变都具有活性。在一项研究中，既往至少接受过2种TKI治疗的CML慢性期患者接受ABL001或博舒替尼治疗，24周时ABL001组的主要分子学反应率为26%，博舒替尼为13%，且ABL001组安全性良好[16]。目前ABL001与普纳替尼联用治疗Ph+ALL的研究正在进行中。

2 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）

在TKI时代，allo-HSCT是Ph+ALL患者获得完全缓解的首选治疗方法。研究认为微小残留病（minimal residual disease,MRD）持续阳性或IKZF1plus突变的血液学完全缓解患者和复发后再次获得完全缓解的患者应尽快行allo-HSCT，移植后予TKI维持治疗[3]。Candoni等[5]的研究中，Ph+ALL患者接受TKI治疗后行allo-HSCT，1、2、5年总生存率分别为69.6%、61.1%和50.3%。减低强度（reduced-intensity conditioning,RIC）预处理方案可能是移植前MRD阴性的老年或无法耐受清髓性预处理方案的Ph+ALL患者可行的治疗方案[5]。一项Ⅱ期研究报道，中位年龄60岁的初发Ph+ALL患者接受RIC allo-HSCT，5年生存率为62%，5年无病生存率为49%[17]。

移植前MRD阳性的Ph+ALL患者预后显著差于移植前MRD阴性的患者[3]。对于移植前MRD阳性的Ph+ALL患者，单倍体相合（haploidentical,HID）HSCT是比全相合（matched donor,MD）HSCT更好的选择。在一项研究中，移植前MRD阳性的Ph+ALL患者接受HIDHSCT或MD-HSCT，4年累计复发率分别为14.8%和56.4%（P＜0.05），4年生存率分别为80.5%和35.9%（P＜0.05）[18]。该研究证明HID-HSCT有较强的移植物抗白血病效应，但需警惕移植物抗宿主病发生率较高。

对于无法耐受allo-HSCT或无合适供体的患者，可考虑行自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT）。有研究表明，allo-HSCT的治疗相关死亡率显著高于auto-HSCT，约为 auto-HSCT 的5 倍[2]。Ponvilawan 等[19]研究中，auto-HSCT治疗初发或复发Ph+ALL患者，生存率与allo-HSCT相近，但复发率较高。在另一项研究中，65例移植前达完全缓解的Ph+ALL患者分别接受auto-HSCT、MD-HSCT、HID-HSCT，3年生存率、无白血病生存率和累计复发率无显著差异，但在54例移植前未达完全缓解的Ph+ALL患者中，auto-HSCT的累计复发率高于allo-HSCT（P＜0.05）[20]。

3 免疫治疗

3.1 博纳吐单抗（blinatumomab,Blina） Blina是一种双特异性抗体，它能同时与CD3+细胞毒性T细胞和CD19+B细胞结合，使得内源性T细胞识别并清除CD19+的ALL细胞。Couturier等[21]的回顾性研究发现，26例复发或难治（relapsed/refractory,R/R）Ph+ALL患者采用Blina联合普纳替尼治疗，安全缓解率为96%，中位生存期为20个月。在一项Ⅱ期研究中，R/R Ph+ALL患者单用Blina治疗或接受TKI（伊马替尼、达沙替尼或普纳替尼）联合化疗治疗，两组的完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复率分别为36%和27%，中位生存期分别为7.1个月和6.0个月[22]。King等[23]提出，Blina联合普纳替尼、达沙替尼等多种TKI用于Ph+ALL患者的巩固治疗，完全分子学反应率达88%。这表明对于Ph+ALL患者，Blina联合TKI是一种有效的巩固策略。Blina的不良反应包括细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）、感染、发热性中性粒细胞减少、脓毒血症等。严重的CRS可使用IL-6抑制剂托珠单抗治疗[21-23]。

3.2 奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin,InO） InO是一种靶向CD22的抗体偶联药物。在一项针对R/R Ph+ALL患者的研究中，InO组与化疗组完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复率分别为73%和56%。尽管InO疗效显著，但单药治疗易发生耐药，因此更推荐InO联合TKI的疗法[24]。国外研究表明，InO联合博舒替尼治疗R/R Ph+ALL或CML患者，完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复率为83%，中位生存期为13.5个月。提示InO联合TKI治疗R/R Ph+ALL是一种安全有效的治疗方法[25]。InO常见的不良反应包括感染、血细胞减少、静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease,VOD）等。使用InO时，必须仔细考虑VOD发生的潜在风险因素，使其发生的风险降至最低[26]。

3.3 CAR-T治疗 CAR-T是一种新型的细胞免疫治疗方法，它通过对T细胞进行基因修饰来表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）。在多项Ⅰ、Ⅱ期研究中，使用CAR-T细胞疗法治疗R/R ALL患者的完全缓解率为68%～97%[27]。在一项回顾性研究中，14例R/R Ph+ALL患者接受CD19 CAR-T治疗，完全缓解率为93%[28]。Gu等[29]发现，56例R/R Ph+ALL患者接受CAR-T治疗，完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复率达91.1%，MRD阴性率为67.9%。这些研究说明CD19 CAR-T治疗Ph+ALL疗效显著。Yang等[30]研究显示，85.7%含T315I突变的R/R Ph+ALL患者在首次接受CD19 CAR-T疗法后达完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复，说明CAR-T疗法对含T315I突变的R/R Ph+ALL患者疗效显著。此外，有研究对34例CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R Ph+ALL患者进行了CD22 CAR-T细胞治疗，80%患者达完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复[31]。这说明靶向CD22 CAR-T细胞治疗R/R Ph+ALL疗效显著。CAR-T疗法的不良反应主要包括发热性中性粒细胞减少、CRS、神经系统毒性反应等[27]。

3.4 免疫治疗与移植 对于血液学复发或MRD增加的患者，allo-HSCT是首选治疗方法[3]。allo-HSCT前未达完全缓解的患者预后很差，主要是由于挽救方案疗效不佳。2例老年R/R Ph+ALL患者接受InO联合Blina治疗后均达完全缓解，随后行allo-HSCT，患者耐受性良好。显示InO-Blina序贯疗法可作为allo-HSCT前的一种合理治疗方案[32]。有研究认为，Blina是治疗后达完全缓解的R/R Ph+ALL患者最佳选择，因为Blina可以维持MRD阴性且不良反应更低[33]。Kong等[34]认为CAR-T桥接allo-HSCT也是一种有效的治疗方法，21个月生存率达80%。在一项Ⅱ期研究中，高危ALL患者allo-HSCT后接受Blina维持治疗，1年生存率为85%，无患者因复发死亡。因此，Blina是allo-HSCT后合适的维持治疗策略[35]。

4 其他药物

维奈托克是一种BCL-2抑制剂，在过表达BCL-2的肿瘤细胞中具有细胞毒活性。BCL-2和BCR-ABL1双靶向抗白血病药物联用可能是Ph+ALL患者有效的治疗策略。在一项临床试验中，维奈托克联合普纳替尼、地塞米松治疗R/R Ph+ALL患者，完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复率为83%，1年生存率为82%[36]。

阿西替尼是一种血管内皮生长因子受体抑制剂。据报道，1例含有T315I突变且对普纳替尼耐药的Ph+ALL患者接受阿西替尼挽救性治疗，生存期为9.3个月[37]。但阿西替尼对于Ph+ALL患者的疗效仍需要进行更大规模的临床前和临床研究。

5 治疗方案的选择

5.1 诱导治疗方案 目前年轻的初发Ph+ALL患者大多采用TKI联合标准ALL诱导方案（如hyper-CVAD方案或多药化疗方案等）治疗。虽然该方案缓解率高，但是感染及血液学不良反应发生率较高，老年或有严重合并症的初发患者耐受性差[7，11]。这些患者可采用强度更小的“无化疗”诱导方案，即TKI联合糖皮质激素。多项研究已证实，该方案完全缓解率接近100%，不良反应可控，诱导治疗死亡率很低[17，38]。但是这种低强度方案肿瘤细胞清除不足，容易出现耐药克隆而复发。

针对上述问题，日本学者提出了一种新的治疗策略，该诱导方案分两步，第一步采用达沙替尼联合糖皮质激素诱导治疗直至患者达完全缓解，其目的是最大程度减少患者诱导治疗期间的死亡率；第二步采用达沙替尼联合强化化疗，其目的是清除MRD、加深缓解程度。结果显示该方案完全缓解率达100%，MRD阴性率达52.6%，3年生存率为80.5%，3年无进展生存率为66.2%[39]。因此，TKI联合糖皮质激素可推荐为初发Ph+ALL患者的诱导治疗方案。

5.2 TKI的选择 目前Ph+ALL患者使用的TKI多为第二代抑制剂如达沙替尼和尼洛替尼，因为其效力强，与ABL1的亲和力高，对许多伊马替尼耐药的BCR-ABL1激酶结构域突变具有活性，并且达沙替尼具有良好的中枢神经系统穿透能力[1]。然而，目前还不清楚使用这些TKI是否会改善预后。一项随机临床研究分析比较了接受伊马替尼或达沙替尼联合多药化疗方案的初发Ph+ALL患者4年生存率和无进展生存率。伊马替尼组和达沙替尼组的4年生存率分别为69.2%和88.4%（P＜0.05），4年无进展生存率分别为48.9%和71.0%（P＜0.01），4年累计复发率率分别为34.4%和19.8%（P＜0.01）[40]。对于发生T315I突变的Ph+ALL患者，普纳替尼或奥雷巴替尼是有效的选择。一项单中心研究发现，初发Ph+ALL患者接受普纳替尼联合hyper-CVAD方案治疗，完全缓解率为99%，完全分子学反应率为83%，5年生存率为71%，5年无进展生存率为67%[4]。接受该方案治疗的患者与之前接受达沙替尼联合hyper-CVAD方案治疗的患者相比，无进展生存率和生存率明显升高[7]。

综上所述，目前的研究结果并没有显示哪一代TKI有明显优势，如何选择更多依赖于患者合并症、耐受性和ABL1基因突变情况。而普纳替尼显示出高抗白血病活性和低复发率，是一种合适的选择，但需注意当其与hyper-CVAD联合使用时，毒性反应较大。此外鞘内化疗对预防CNSL至关重要，即使使用达沙替尼治疗的患者，也应行鞘内注射。

6 小结

TKI的使用显著改善了Ph+ALL的预后，新的治疗方法使患者有了更多的选择。临床应为患者定制个体化治疗方案。对于年龄较大、合并症多的患者，可采用TKI联合糖皮质激素或降低强度的方案诱导治疗。年轻患者可采用TKI联合激素或者强烈化疗方案诱导治疗。诱导治疗后MRD阴性患者行allo-HSCT。如果MRD阳性，可采用Blina、InO或者CAR-T清除MRD再行allo-HSCT。对于没有合适的供体而无法行allo-HSCT的患者，auto-HSCT也是一种选择。