前列腺癌包膜外侵犯对根治性前列腺切除术中性神经保留决策的影响

程勇兵， 邱雪峰， 李笑弓， 郭宏骞

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，新增发病数居男性恶性肿瘤第一位[1]。我国前列腺癌发病人群逐渐年轻化，且局限性前列腺癌的比例越来越高[2]，其术后5年生存率可达90%以上[3]。根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)是治疗局限性前列腺癌的最主要手段[4]。而性功能障碍是RP的常见并发症之一[5]。既往有研究表明RP术后性功能障碍的发生比例较高，为40.8%～64%[6-7]。Walsh等[8]在1983年首次提出的解剖性RP的理念，认为血管神经束(neurovascular bundle，NVB)中的性神经损伤是导致术后勃起功能障碍的重要原因。因此，保留性神经(nerve-sparing，NS)成为促进术后性功能恢复的关键。但不断有研究表明，NS技术可能会增加术后切缘阳性和生化复发的风险，尤其是那些存在前列腺癌包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)的患者，给肿瘤控制带来隐患[5，9]。因此，NS-RP的适应证一直是前列腺癌外科的热点话题。

目前，国内外指南均认为局限性前列腺癌是NS-RP的适应征，EPE患者被认为是高风险人群，不推荐行NS术。术前预测EPE是手术决策的关键，文章就术前EPE的预测手段做一综述。

1 前列腺穿刺活检病理在预测前列腺癌EPE的应用

前列腺穿刺活检病理是诊断前列腺癌的金标准，也是最早被用来预测EPE的手段。2000年，一项发表在European Urology上的研究对143例cT1～T2分期行RP患者的临床与病理资料进行了回顾性分析。单因素分析提示穿刺病理中肿瘤组织浸润长度、活检阳性针数、PSA、Gleason评分是前列腺癌EPE的风险因素。多元Logistic回归分析则提示穿刺病理中肿瘤组织浸润长度是前列腺癌EPE的预测指标[10]。有学者进一步研究表明，术前排除穿刺病理中最大肿瘤长度>7 mm 且底部穿刺阳性患者，可以降低10%NVB处的EPE风险[11]。该预测指标后续得到了前瞻性验证[12]。同时，大样本量研究也开始出现。Tsuzuki等[13]收集了来自于约翰霍普金斯医院的2 660例局限性前列腺癌患者，分析后发现，PSA≥10 μg/L，穿刺活检病理Gleason评分≥7，直肠指诊阳性，单侧穿刺阳性针数比例>33%，阳性穿刺肿瘤组织平均浸润程度>20%是NVB处EPE的独立预测因素，具有1个以上上述因素的前列腺癌患者EPE风险增加10%。Sayyid等[14]以临床参数和病理参数构建了针对同侧EPE的临床预测模型，并做了外部验证，多因素回归分析后方程中的变量包括：年龄、PSA、同侧Gleason评分、阳性病理针数比例、最高肿瘤浸润程度，该模型在训练集和验证集的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.88(95%CI：0.85～0.90)、0.74(95%CI：0.69～0.79)。Patel等[15]对6 360例行机器人辅助RP的患者的临床病理参数进行了研究，以EPE的有无和深度(>1 mm、>2 mm、>3 mm、>4 mm)构建了回归模型，根据回归模型设计了临床决策方案，并将其结果可视化在专业网站www.prece.it上。另外，有研究提示穿刺病理中肿瘤组织与前列腺包膜的距离可能对预测前列腺癌EPE有所帮助[16]。

2 多参数磁共振在预测前列腺癌EPE的应用

磁共振尤其是多参数磁共振在前列腺癌的诊断、分期中的作用越来越受到重视。关于使用磁共振术前预测前列腺癌EPE的研究也不断涌现。2013年，Roethke等[18]探讨了直肠内磁共振在预测前列腺癌EPE的准确性，但结果提示对高风险(D’Amico风险分层[17])前列腺癌患者效率更高。有学者在多参数磁共振也获得了类似的结果[19]。

多参数磁共振由于其具有多种序列，在前列腺癌成像方面具有独到的优势。有学者提出，中位、十分位、四分位数的表面弥散系数 (apparent diffusion coefficient，ADC)值在有无EPE的肿瘤中的差异具有统计学意义[20]。进一步研究显示，ADC的阈值可设为8.4×10-4mm2/s。此阈值下，对前列腺癌EPE诊断的AUC为0.73[21]。T2序列上的肿瘤与包膜接触长度(tumor-capsular contact length，TCL)可以作为预测前列腺癌EPE的指标[22]。Rud等[23]也提出了肿瘤体积、ADC、TCL在预测前列腺癌EPE中的阈值。肿瘤体积≥0.9 ml、ADC≤8.9×10-4mm2/s、TCL≥14 mm在评估外周带肿瘤EPE风险中具有统计学意义，其比值比分别为5.5(95%CI：2.6～11.4)、9.1(95%CI：4.2～19.6)、4.9(95%CI：2.3～10.2)。而一项Meta分析表明这些定量指标的截断值在不同的文献中并不一致[24]，这需要更进一步研究。

3 临床、影像、病理的混合预测模型在预测前列腺癌EPE的应用

近几年来，许多学者开始综合运用临床、影像、病理参数建立EPE预测模型。2018年，Martini等[25]收集了561例患者的临床、影像、病理资料，构建了同侧前列腺癌EPE预测模型，预测因子包括：PSA、Gleason评分、最高Gleason评分针数百分比、磁共振参数，该预测模型的AUC值为0.82，同时，绘制了校准曲线和决策曲线展示了该模型良好的准确性和临床获益。但是，当对该模型进行外部验证时，AUC值仅为0.68，并且校准曲线出现较大偏离[26]。同年，Martini等[27]在同数据的基础上，采用新的分类树算法，将患者按照前列腺癌EPE风险概率分为4个风险等级:低(P≤10%)、中(10%73%)，每个等级的实际EPE占比分别为3.3%，16%，61.6%及90%，且为了便于临床使用，每个等级都匹配了相应筋膜技术的手术方式。Soeterik等[28]采用更大的样本，总样本为1 870例，包括887例的训练集和例数分别为513、470的两个验证集，对这个问题进行了研究，PSA、基于直肠指诊的临床分期、磁共振参数、国际泌尿病理协会(international society of urological pathology，ISUP)分级、阳性针数比例被纳入最终的四个回归模型，4个模型在训练集的AUC值范围为0.80～0.82，在两个验证集的AUC值范围分别为0.80～0.83、0.77～0.78。4个模型的校准曲线均表现出了良好的准确性。该研究结果后续得到了较好的外部验证[29]。后续又有多项类似报道出现[30-32]。

具有前列腺癌高危因素是NS-RP的禁忌证。有学者提出单侧高危因素患者是否能在对侧行NS[33]。该研究中单侧高危患者定义为：磁共振上表现出单侧EPE或精囊侵犯或穿刺病理单侧病灶ISUP分级4～5分或PSA≥20 μg/L。采用一种递归机器学习分类算法(CHAID)基于磁共振上精囊侵犯、磁共振上肿瘤最大径、穿刺病理ISUP分级可以将患者分为低、中、高3个风险等级，各等级EPE实际占比为：4.8%，14%，26%。通过决策曲线分析，该模型表现出了较Martin-2018和Soeterik-2020更好的临床净获益。

4 其他技术在前列腺癌EPE预测中的应用

具有可变的翻转角3D快速自旋回波磁共振成像具有更好的空间分辨率，会更好地描述肿瘤组织与前列腺包膜交界[34]。Caglic等[35]对比分析了3D T2 磁共振图像与 2D T2 磁共振图像，结果表明，3D T2 磁共振在TCL方面能够增加对EPE的敏感性，但是总体的敏感性和准确性的差别并没有统计学意义。

Hou等[36]和Cuocolo等[37]采用人工智能分析局限性前列腺癌患者的磁共振图像。前者采用ResNeXt network算法，收集了849例患者图像作为训练集，150例和103例患者图像为内部和外部验证集，AUC值分别为0.86、0.81、0.73。后者采用支持向量机算法，共收集了193例患者，分为1个训练集和2个外部验证集，AUC值分别为0.83、0.79、0.74。Ma等[38]和Bai等[39]运用影像组学技术预测前列腺癌患者EPE。前者收集了119例患者的磁共振图像资料，运用LASSO回归算法，对提取的影像特征进行筛选构建模型，最终模型总体的AUC值为0.91(0.85～0.95)，验证集AUC值为0.82(0.73～0.89)。而后者对癌周组织的图像进行分析，相较与癌组织影像特征，有癌周组织影像特征构成的模型具有更高的效能，但这一结果在外部验证时并不具有统计学意义。Fasulo等[40]使用高分辨率超声预测前列腺癌患者EPE，单独使用高分辨率超声参数模型的AUC值为0.80，而使用临床参数模型的AUC值为0.82，而结合二者的模型的AUC值为0.88。

5 总结与展望

NS-RP需要平衡好肿瘤控制及性功能保留。术前准确预测EPE的存在与否能够为性神经保留决策提供很好的依据，进而降低因性神经保留而导致的术后切缘阳性和生化复发的发生。从病理到影像，从单一手段到多种手段综合运用，从简单的逻辑回归算法到影像组学和人工智能算法，对EPE的预测在近20年，尤其是近5年，取得了长足的发展。各项研究正从细化患者的分类和提升技术方法等多种维度提高研究的真实性与普适性，这些都为后续指南的制定提供了有力的证据。同时，我们也要认识到保留性神经决策的研究仅是提高术后性功能的一方面，还可以结合手术技巧、术中肿瘤标记技术等手段来为实现患者最大的获益。