射血分数保留的心力衰竭合并慢性肾功能不全的研究进展

张保华，李慧颖，白永怿,4，刘宏斌,4*

(中国人民解放军总医院第二医学中心：1心血管内科，2保健九科，3国家老年疾病临床医学研究中心，4慢性心衰精准医学北京市重点实验室，北京100853)

随着人口老龄化及高血压、糖尿病、心血管及肾脏疾病危险因素的增加，心力衰竭(heart failure，HF)及肾功能不全(chronic kidney disease, CKD)的患病率不断上升[1]。50%的HF患者合并有CKD，其中近1/3为中度或重度肾损伤[2]。与单一疾病相比，HF合并CKD患者的住院率、心血管病死亡率及全因死亡率均明显增加[3]，将治疗心力衰竭的基石类药物用于HFpEF患者疗效欠佳，且药物毒性增加[4]。射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)约占HF患者的50%以上[5]，其死亡率甚至高于射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)人群[6,7]。HFpEF患者常合并CKD[6,8,9]，CKD在HFpEF患者中的发病率要高于HFrEF以及射血分数轻度降低的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)患者[10]。HFpEF合并CKD患者预后较差[6,11]，且随着肾损伤程度的加重患者死亡风险增加[12]。HFpEF合并CKD的共病机制尚未完全阐明，且目前尚无公认有效的治疗策略。本文对HFpEF合并CKD的最新研究进展作以综述，以期为临床决策提供参考。

1 HFpEF合并CKD的患病机制

HFpEF临床常表现为由多种并发症和炎症介质引起的复杂综合征[13]。高血压是HFpEF的主要病因，其他危险因素包括糖尿病、高脂血症、心肌缺血及肥厚性心肌病等[14]。心脏舒张顺应性及舒张功能受损、亚临床性心脏收缩功能障碍、CKD导致心内充盈压力升高、液体潴留和运动不耐受，以及伴随疾病导致的内皮炎症、氧化应激、微血管功能障碍、心肌肥厚及心肌纤维化等因素均可能与HFpEF发病相关[15,16]。HFpEF合并CKD患者中，相关危险因素驱动肾功能障碍和心力衰竭并行发展、相互影响，交互促进合并症的进展[17]。

HFpEF引起肾功能损伤的机制包括：(1)心脏舒张末期容积和压力升高，左心室舒张僵硬度增加，中心静脉压升高导致肾功能损害；(2)心脏舒张功能恶化和心脏机械功能异常，导致心排血量减少引起肾血流量减少，HF又加重肾静脉充血，导致肾功能损害；(3)机体血流动力学的改变启动神经体液调节机制，增强机体炎症及氧化应激反应；(4)交感神经系统及肾素血管紧张醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)亢进；(5)有害的心肾交互作用也是HFpEF肾功能损害的可能机制[2，18]。

CKD对HFpEF的影响机制包括：(1)HFpEF合并CKD者常伴随贫血[6,19]，贫血引起心肌缺氧，增加氧化应激反应，使交感神经兴奋，RAAS活性增强，液体潴留增加，从而增加心脏前负荷；而贫血者血液携氧能力下降，机体通过代偿性增加心率导致心肌耗氧增加，能量代谢紊乱加重HF。(2)蛋白尿、胱抑素C是新发HFpEF患者的强危险因素，蛋白尿以及肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的降低皆与HFpEF患者心肌重塑相关[20]。(3)HFpEF患者常见的心脏变时性功能不全与CKD导致的自主神经功能障碍有关[21]。(4)HFpEF患者CKD与肺动脉压增高，左、右心室和心房应变力降低直接相关，CKD与心功能恶化之间可能存在双向关联[11]。(5)CKD导致内皮功能障碍，促进HFpEF病情进展。

2 CKD在一定程度上影响HFpEF预后

CKD对HFpEF患者预后的影响研究结论尚不一致。一项含40 230例HF患者的研究显示，HFpEF患者CKD与死亡的关联性弱于HFrEF及HFmrEF患者[6]。另一项含80 000例HF患者的荟萃分析结果显示，CKD对HFpEF患者的死亡风险预测价值较HFrEF患者更为明显[22]。总体而言，HFpEF患者合并CKD后全因死亡、心血管疾病死亡风险及住院率增加[2,6,23]。

Rusinaru等[23]一项含358例HFpEF患者的前瞻性研究显示，与估算的eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者相比，eGFR<60 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者7年总体死亡风险(HR=1.43，95%CI1.10～1.86)及心血管病死亡风险(HR=1.57，95%CI1.13～2.19)均增加。Chen等[2]一项含3 392例HFpEF患者的分析显示，与eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者(2 080例)相比，eGFR 30～59 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者(1 312例)全因死亡风险显著增高(HR=1.47，95%CI1.24～1.76)，心血管病死亡风险增高(HR=1.53，95%CI1.23～1.91)，心力衰竭再住院率增高(HR=1.21，95%CI1.00～1.47)。同样，Beldhuis等[4]一项含1 767例HFpEF患者的研究显示，与eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者相比，eGFR<45 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者的心血管病死亡及住院风险显著增加(HR=1.99，95%CI1.62～2.45)。但也有研究显示CKD与HFpEF患者预后无直接关联，Jin等[19]一项含1 604例HFpEF患者的中国心力衰竭多中心登记研究数据显示，CKD不是HFpEF患者全因死亡率及再住院率增加的独立危险因素(HR=1.18，95%CI0.88～1.57；HR=0.94，95%CI0.79～1.12)。

肾功能恶化(worsening renal function，WRF)对HFpEF患者预后的影响研究间也有争议。Löfman等[24]研究显示，HFpEF患者WRF发生率高于HFrEF、HFmrEF患者，HFpEF患者eGFR下降25%～49%、≥50%均增加患者死亡率，≥50%更为显著。Rusinaru等[23]的研究也显示，针对eGFR<60 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者，WRF是患者7年总体死亡率及心血管病死亡率增加的独立危险因素。而Rusinaru等[23]认为对于eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者，其住院期间的WRF不增加患者7年总体死亡率及心血管病死亡风险。近期一项含10 902例HFpEF患者的研究也显示，尽管HFpEF患者WRF发生率比较高，WRF未增加患者死亡及住院风险[25]。

3 HFpEF合并CKD的药物治疗

3.1 HFpEF合并CKD的药物治疗存在争议

目前，HFpEF尚无公认的有效治疗方法[14]，其治疗多基于临床经验，原则主要包括减轻症状、合并症的治疗以及加强疾病管理。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂等用于HFrEF患者的药物未能使HFpEF患者明显获益[26]，因此对于HFpEF合并CKD人群的治疗更少有共识。比如Fu等[27]研究显示，β受体阻滞剂能够降低HFrEF合并进展期慢性肾病[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]患者死亡率(HR=0.85，95%CI0.75～0.96)，降低患者心血管病死亡及HF住院风险(HR=0.87，95%CI0.77～0.98)；但在HFpEF合并进展期慢性肾病患者中，β受体阻滞剂未能显著降低患者全因死亡(HR=0.88，95%CI0.77～1.02)、心血管病死亡及HF住院风险(HR=1.05，95%CI0.90～1.23)。

RAAS系统在HFpEF发病机制中起重要作用，同时也是CKD的一线用药，而关于RAAS抑制剂能否使HFpEF合并CKD患者获益的研究结论并不一致。一项有关螺内酯在HFpEF合并CKD共病患者(n=1 767)中安全性及疗效的研究显示，应用螺内酯虽然使HFpEF患者发生高钾血症、肾功能恶化以及停药风险增大，但是螺内酯能够降低HFpEF-CKD患者心血管死亡风险及住院率[4]。Tsujimoto等[28]一项纳入1 465例HFpEF患者的研究显示，单纯使用螺内酯未能显著降低患者主要结局事件风险(HR=0.97，95%CI0.81～1.16)，但ACEI/ARB类RAAS抑制剂显著改善HFpEF合并轻中度CKD患者的预后，使用ACEI/ARB的试验组患者发生主要结局事件、全因死亡、主要心血管事件和心力衰竭再住院风险皆明显低于对照组。需要注意的是，HFpEF患者对心脏前负荷依赖性较强，而RAAS抑制剂能导致血压及心脏每搏输出量下降，引起肾脏血流量下降及肾功能损伤，甚至有研究显示RAS抑制剂增加HFpEF患者WRF及死亡风险[29,30]，因此HFpEF合并CKD患者在使用相关药物时需监测肾脏功能指标。

3.2 建议血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂等药物用于轻中度CKD的HFpEF患者

以往绝大多数关于HFpEF的研究排除了重度CKD人群，因此可供参考的数据不多。尽管如此，一些新型药物如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂为HFpEF合并CKD患者的治疗提供了思路，此类药物以沙库巴曲缬沙坦钠为代表。Mc Causland等[31]在一项纳入4 796例患者的分析研究中显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠片降低HFpEF患者肾脏综合结局事件(eGFR下降≥50%、终末期肾病、肾脏原因死亡)发生率(1.4%和2.7%)。与此一致，使用沙库巴曲缬沙坦钠的HFpEF患者发生WRF风险低于使用缬沙坦的患者(HR=0.50，95%CI0.33～0.77)[26]。Mc Causland等[31]研究显示，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)与≥60 ml/(min·1.73m2)两类HFpEF人群皆可获益于沙库巴曲缬沙坦钠，但eGFR<60 ml/(min·1.73m2)组患者因肾功能受损导致停药的概率增加。因此，HFpEF合并CKD患者在使用药物过程中需权衡临床获益及药物相关毒性风险[29]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2)抑制剂也是新近几年流行起来的降糖药物，它不仅可以减缓糖尿病合并CKD患者的肾病进展，而且可以降低有或无心力衰竭病史的患者因心力衰竭住院的风险[32,33]。不断有临床研究证实，恩格列净、达格列净、卡格列净可显著降低2型糖尿病合并CKD患者的心力衰竭住院风险[34-36]。最新研究表明不论是否有糖尿病，恩格列净可降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭住院的综合风险[37]，SGLT-2抑制剂成为了降糖药治疗心力衰竭的“跨界明星”，通过靶向心脏代谢异常，可以减轻HFpEF患者心肌损伤，改善患者心力衰竭症状和运动耐受情况[38]，建议将此类药物用于HFpEF合并CKD患者。

4 总 结

CKD是HFpEF患者常见的伴随疾病，两者相互影响，交互促进疾病的进展。HFpEF合并CKD患者预后较差，其全因死亡、心血管病死亡及再入院风险均增加，且随着肾损伤程度的加重其各类事件风险增加。针对RAAS的干预及对患者高血压、糖尿病等代谢性疾病的治疗能够一定程度上改善合并症患者的预后，由于不同研究之间结论的不一致性，相关药物的具体疗效及安全性仍有待于进一步大样本、高质量临床研究予以验证，并期望在动物模型中对其治疗机制进行深入研究。此外，严格控制血压、血糖、血脂等代谢危险因素是延缓合并症患者病情进展的可行之策。