基于SOI微剂量实验测量技术的研究现状与展望

闫学文，李 华，李德源，李 会，牛蒙青，乔 霈

(中国辐射防护研究院，太原 030006)

辐射生物效应取决于电离辐射在生物组织内微观尺度下沉积能量的分布以及由此而引起的复杂生物学过程，其本质可以归结为两类最为基本的作用机制：(1)电离组织细胞的DNA分子或关键部件导致直接损坏组织细胞；(2)电离细胞中水分子产生的水自由基构成的有毒物质间接损坏组织细胞[1-3]。

由于宏观剂量只能给出生物组织吸收剂量在宏观大尺度的平均值，当组织对特定电离辐射产生大小为D的吸收剂量时，组织中的不同细胞所受的辐射程度是不同的，基于宏观大尺度统计平均值的吸收剂量无法体现这种微观作用的随机性。

因此，辐射对人体造成的生物效应并不能通过宏观吸收剂量来度量，故而在揭示辐射生物效应的微观本质时宏观剂量学量是不适用的。考虑到细胞是人体最基本的组成单元，因此开展细胞尺度的微剂量学研究[4-5]至关重要。

1 微剂量学研究对象

微剂量学研究的关键是不同电离辐射在微观尺度上的能量沉积分布以及由此导致的生物学效应。X射线和γ射线具有很强的穿透性，因而其在穿过细胞时产生的电子不容易在细胞的某一部位(如细胞核)形成较大的能量沉积，大多数稀疏电离或激发事件仅能引起DNA分子的单链断裂(SSB)。由于X射线和γ射线诱发DNA分子的SSB容易被修复，所以其导致的微观生物学效应较小。而质子、α粒子以及中子间接产生的重带电粒子一旦击中细胞核，即可形成较大的电离离子群，其在细胞核的某一部位能量沉积相当可观，能够产生不可修复的DNA损伤，由此类微观辐射损伤产生的生物学效应不可忽视。因此，微剂量学研究的辐射类型主要是针对质子、重离子和中子在内的一些高传能线密度(LET)粒子[6-9]。

2 微剂量测量手段

早在1946年D.E.Lea[10]指出电离辐射的能量沉积微观分布在生物效应研究中的重要性以来，世界上许多国家都相继开展了微剂量测量方面的研究。到目前为止，主要发展了两种微剂量测量装置。

(1)组织等效正比计数器(TEPC)：属于气体探测器，以厘米量级的灵敏体积模拟微米量级体积的微观组织，发展时间较长，测量技术较为成熟。具有组织等效的优势，但存在着空间分辨率低、仅能通过压缩气体模拟单个细胞、壁效应明显、供气装置繁琐和需高压偏置等诸多缺点[11-13]，这就限制了其应用范围。

(2)SOI微剂量计：属于半导体探测器，通过将硅半导体蚀刻成细胞大小的敏感单元来记录辐射粒子在其中的能量转移和沉积。虽不具备组织等效的特点，但具有空间分辨率高、响应快、输出信号强并且能从物理层面真实模拟细胞尺度的[4,14]的突出优势。

本文对TEPC在微剂量测量中的应用做了简要叙述，重点分析SOI微剂量计物理结构的发展及在微剂量测量方面的应用以及存在的问题。

3 TEPC测量技术

根据Fano定理[15-16]，初级辐射和次级辐射与物质内原子的作用不会受其密度影响。所以，用正比计数器测量线能的概率密度分布时，可以在非常大的电离室空腔内填充密度极低的组织等效气体(一般是甲烷或者丙烷)来模拟组织在其很小的微观体积内线能的分布。

早在20世纪50年代，Rossi和他的同事首先利用低密度组织等效气体，放大模拟微观小体积的原理设计了微剂量实验装置，称为Rossi型TEPC[17]。随着微剂量学理论的发展及其在内照射剂量测量中的应用，相关实验测量设备也在不断完善。典型的TEPC结构如图1[18]所示。

图1 典型的TEPC结构Fig.1 Typical structure of TEPC

在内照射微剂量实验研究中，人们比较关心沉积核素发射的带电粒子在微尺度范围内能量沉积的统计规律，必须尽可能避免因测量设备壁效应引起的能谱畸变，因此出现了无壁TEPC[17]。无壁TEPC的特点是采用较少的固体壁材料或不用任何固体壁材料而采用场强来限定计数器的灵敏体积。国际上早在20世纪七、八十年代就已经研制出了性能较好的无壁TEPC[19-20]，而国内在80年代后期至今一直在对无壁TEPC做改进工作，例如1984年北京放射医学所郑文忠团队[17]就研制成功了圆柱型无壁TEPC，分辨率高于美国远西公司生产的LET-SW1/2管。到了20世纪90年代末期，中科院近代物理研究所党秉荣团队[21]为模拟荷能重离子在等效生物组织中径迹和能量沉积分布，研究设计并制造了无壁正比计数器研究了系统电压和TEPC分辨率的关系。再到后来，2020年海军工程大学Zhu Min团队[22]研制了球形TEPC并实验获得了Cf-252源的微剂量光谱。

为满足高注量率辐射场测量要求，1997年欧洲核子中心的F.Sauli等[23]将气体电子倍增技术(GEM)应用于TEPC，解决了微型气体探测器容易断丝报废的缺点，降低了微型TEPC的加工难度，并提高了计数率和抗辐照性等性能。之后荷兰代尔夫特理工大学[24-25]、美国格鲁亚科技大学[26]根据GEM-TEPC原理相继开发了单室和多室结构的TEPC，并对其性能进行了测试，中国原子能科学研究院[27]也正在进行相关工作的研究。

随着微纳工艺的进步，2004年意大利帕多瓦大学Nardo等人[28]开发的微型TEPC，仅有2.7 mm的外径，具有更低的累积注量率。此外，由于整体尺寸只有几mm，所以具有高空间分辨率。但这种mini-TEPC需连续供气，以确保稳定的气体增益。正因为繁琐的辅助气体流动设备以及mini-TEPC相关数据的处理需要耗费大量的精力，阻碍了其广泛应用。2019年，Conte等人[29]对mini-TEPC进行了改进，新的TEPC具有约0.6 mm3的灵敏体积，最重要的是以密封方式运行，不需要连续的气流供给。经测试，在灵敏体积内充入丙烷气体4个月后气压只减小3%，且测得的微剂量谱与4个月前测量得到的微剂量谱一致。因此，这种改进的mini-TEPC为微剂量的实验测量提供了一种解决方案。

但受限于测量方法，TEPC测量技术需要高压以及繁琐的供气装置，无论在哪方面改进TEPC，均不会改变这一特性，因此在应用上仍受到一定限制。

4 SOI微剂量测量技术

SOI微剂量计的概念是由澳大利亚伍伦贡大学医学物理中心科研团队中的Bradley博士在1998年提出，并在该团队几代研究人员的不懈努力下取得一系列重要成果。

该技术采用的探测单元为硅半导体，由于硅不是组织等效的，因此在这方面不如TEPC，但在其余很多方面优势明显，比如分辨率高、响应快、输出信号强等。到目前为止，各国研究人员对SOI微剂量测量技术在物理结构设计，中子、质子及重离子微剂量测量以及组织等效转换方面均开展了一系列研究工作，以下对这三方面内容做详细介绍。

4.1 物理结构

通过文献检索，发现到目前为止，澳大利亚伍伦贡大学在SOI微剂量计物理结构方面的研究处于引领地位，其余科研机构对SOI微剂量计性能的研究基本都是基于伍伦贡大学研制的各代样机。该科研团队一共设计了五代样机，每一代产品都对上一代做出了一定的改进，性能进行了优化，主要关注的性能为电荷收集效率的提升与电荷串扰的抑制。

4.1.1第一代SOI微剂量计

1998年Bradley博士提出并设计了基于微米级硅敏感体积(SV)的微剂量计。模拟多个细胞的硅SV阵列型微剂量计是在SOI衬底上制造的，平面SOI器件是由一个二维的30 μm×30 μm的二极管阵列组成，该阵列由细长的平行六面体形状的微米级SV组成，采用陶瓷DIL封装。由于其结构中的SiO2绝缘层，避免了任何电荷在有源SOI层下面的聚集，具体结构如图2[30]所示。

图2 第一代SOI微剂量计物理结构Fig.2 The physical structure ofthe first generation SOI microdosimeter

这种设计产生了灵敏的、厚度明确的体积单元，但经过对中子和重离子的响应测试以及对其电荷收集率的研究[31-32]，发现由于平面型的圆柱SV内电场的横向分布和电荷从外部扩散到SV内等原因导致单个SV内的能量沉积不明确，严重影响了SOI微剂量响应的准确性。

4.1.2第二代SOI微剂量计

2009年伍伦贡大学的Ziebell和新南威尔士大学的Lai在最初的结构设计上做出了进一步改进，发展了第二代SOI微剂量计。第二代SOI微剂量计也是基于平面型SV设计的，具体改进是在平面SV的外围增加了一个保护环以抑制电荷的横向串扰，并通过铝母线将所有的SV连接成两个平行的奇数和偶数阵列。这种双通道读出改进了对同一LET不同高能离子的相对生物效应(RBE)的识别，具体结构如图3(左)[33]所示。

但是通过铝母线将SV并联时受制于加工工艺，导致铝母线的宽度不能加工到很窄，以至于在加工过程或者是焊接过程中会出现铝母线断裂的情况，这就导致了SV之间失去电连接，输出信号减弱，影响测量结果。

为解决以上问题，2007年Ziebell等人[34]对第二代SOI微剂量计做了改进。为消除SV之间横向扩散电荷被收集的可能，采用了新的工艺，将平面型SOI衬底通过蚀刻产生凸起的台面型SV结构，使得每个台面与周围材料物理隔离，具体结构见图3(右)。后续使用澳大利亚核科学技术组织(ANSTO)重离子微探针对该装置的电荷收集特性进行了实验测量，结果表明改进的SOI微剂量计基本实现了100%的电荷收集效率。但与第二代SOI微剂量计存在相似的问题，当连接电极的铝母线在每个SV的陡峭的台面结构上提升时有时会被损坏，这就导致了SOI阵列中SV收集的电荷不能达到100%的输出，或者限于加工工艺，电荷输出率会更低。

图3 第二代SOI微剂量计物理结构[33](左)，改进的第二代SOI微剂量计结构[34](右)Fig.3 The physical structure of the second generation SOI microdosimete[33](left);The structure of the improved second generation SOI micro dosimeter[34](right)

国内方面，2012年西安交通大学刘书焕团队[35]根据国际上对改进型第二代SOI微剂量计的研究进展，采用数值模拟软件TCAD对影响SOI-PIN微剂量探测器灵敏区电荷收集特性的主要因素进行了模拟与分析，结果显示填加保护环的结构可以抑制部分电荷串扰。

4.1.3第三代SOI微剂量计

鉴于第二代SOI微剂量计SV收集的电荷最终有效读出不高，研究人员一直在努力开发一种没有互连问题的3D SV阵列，且具有100%有效读出的大面积微剂量计。

2012年伍伦贡大学的Jayde博士[36]基于前两代SOI微剂量计设计了第三代物理结构。该剂量计是在一个大面积、高电阻率的n型SOI衬底上制备的，具体物理结构设计如图4所示。

图4 第三代SOI微剂量计拓扑图[36]Fig.4 The physical structure of the thirdgeneration SOI microdosimeter[36]

这种结构有效解决了SV电极互连问题，使得电荷的有效读出基本达到了100%，但引发了另外的问题。虽然采用高电阻率的衬底对抑制电荷串扰起到了一定的作用，但没有明确的物理隔离，相邻SV之间严重的电荷串扰只是得到进一步抑制，而没有得到彻底解决。因此，研究人员也意识到只有物理隔离才能解决电荷收集问题。

4.1.4第四代SOI微剂量计

随着微尺度蚀刻技术的提升，2014年伍伦贡大学研究团队中的Guatelli博士在第四代微剂量计中采用了沟槽形式，俗称“桥式”剂量计，形成了SV的半隔离状态，具体结构如图5[37]所示。该技术蚀刻产生直的平行六面体形状的SV，同时在SV之间留下薄的硅桥来支撑铝母线，这项新技术提供了一个定义良好的微米级三维空间矢量几何形状。

图5 第四代SOI微剂量计物理结构[37]Fig.5 The physical structure of the fourthgeneration SOI microdosimeter[37]

通过用5.5 MeV的氦离子研究第四代“桥式”微剂量计的响应[11]，结果显示“桥式”微剂量计中正方形敏感区域中电荷收集效率接近100%，仍然可以从附着在SV上的桥区观察到一些横向电荷收集。这就说明 “桥式”微剂量计的设计虽然已经通过蚀刻技术将各SV连接区域的大部分硅去除，但在SV连接的桥区仍然存在横向电荷串扰。

4.1.5第五代SOI微剂量计

通过前三代SOI的发展，证明基于平面技术的硅微剂量计存在不可避免的横向电荷扩散问题，第四代“桥式”微剂量计的半物理隔离状态导致其连接区域也无法避免横向电荷串扰，足以说明只要SV之间没有做到真正的物理隔离，必然会引起横向电荷的扩散。

2014年Tran博士在改进的第五代结构中设计了“蘑菇”状形态，做到类细胞阵列的完全物理隔离，具体结构见图6[38]所示。这种新设计由三维立方体或圆柱形SV组成，整个SV阵列嵌入在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中以形成完全物理隔离。

“蘑菇”状SOI微剂量计对Cf-252和Pu-Be中子场响应的模拟结果表明[38]：与具有平面SV设计的SOI微剂量计相比，“蘑菇”状微剂量计除了完全物理隔离的结构使得相邻三维硅SV之间的电荷串扰问题基本得到解决外，还具有高组织等效性的优势。另外，清华大学也正在利用该结构硅基微剂量计开展相关微剂量学的研究工作，但未见公开文献报道。

综合以上研究现状，国内外学者在SOI微剂量计的物理结构设计方面取得了一些重要成果，尤其是澳大利亚伍伦贡大学研究团队在五代SOI微剂量计的研发中取得了很多突破性的成果。无论是实现SV的物理隔离还是给SV增加保护环，均提高了硅微剂量计的电荷收集效率，但SV的形状、相邻SV之间的间隔、n/p电极注入深度及厚度与电荷收集及串扰存在的关系等还未得到充分研究，且伍伦贡大学的研究成果对于目前加工成型的样机还存在并线的隐患。

4.2 中子、质子及重离子微剂量测量

X射线和γ射线的穿透性很强，因此极易穿透微小的细胞结构，对细胞引起的辐射生物效应也很小。而中子、质子和重离子的传能线密度较高，一旦与细胞核相撞则会有大量的能量沉积，对细胞产生不可逆的辐射损伤。因此，在微剂量学研究领域比较关注中子、质子及重离子的微剂量研究与测量。

4.2.1中子微剂量测量

中子是具有高LET特性的一类特殊粒子，因其不带电，微剂量探测阵列对中子的探测必须借助中子转换材料。

1999年伍伦贡大学的Bradley博士[39]将第一代的SOI微剂量计首次应用在硼中子俘获治疗(BNCT)的微剂量学测量中，结果表明第一代的SOI技术提供了明确的可模拟真实细胞的SV，但仍需要设计改进SV之间的电荷横向扩散。在SOI微剂量计表面涂覆各种转换材料来提高对中子和重离子微剂量的测量，研究表明在有机玻璃中直接涂覆10%的B-10可以提高对中子微剂量的测量，实验测量能给出一个与模拟相似的谱；而U-235是一种可用于重离子微剂量测量的有效转换材料。

2005年澳大利亚核科学技术组织的Reinhard博士[40]利用Geant4模拟了伍伦贡大学第一代SOI微剂量计对Pu-Be中子源的响应，模拟中在剂量计顶端增加了聚乙烯(PE)转换层。实验结果与模拟结果一致，表明增加PE转换层可以实现对中子剂量的有效测量，且改变转换层厚度可以反映软组织中特定深度的微剂量谱，转换材料成分应与感兴趣的器官相匹配。

2014年伍伦贡大学的Tran博士[38]在对第五代硅基微剂量计进行优化时，利用Geant4建模，将PMMA材料嵌入三维SV，并在微剂量计顶部覆盖了一层500 μm厚的PMMA转换层以实现对中子的探测。其模拟结果显示增加PMMA转换材料后，在关注的线能范围内中子探测效率有所提升。

2017年西安交通大学雷鸣[41]利用Geant4模拟了SOI微剂量探测器对Cf-252中子和伽马混合辐射场的线能谱，模拟过程中在微剂量计顶端加入了PE转换层，得到的线能谱与TEPC实验测量的线能谱分布变化基本一致，在部分线能区间有差异。

2018年京都大学Hu博士与伍伦贡大学Tran博士[42]合作基于蒙卡方法模拟了第四代“桥式”硅基微剂量计对京都大学反应堆(KUR)临床BNCT场中微剂量谱的测量。由于BNCT场中除热中子外还有快中子，因此模拟过程中不仅在SOI微剂量计的顶部覆盖了B-10热中子转换层，而且在最外侧增加了PMMA快中子转换层，结果证明SOI微剂量计对BNCT中微剂量谱测量是可行的。由于KUR一直处于维护期，因此该工作并未得到实验验证。

综上，国内外基于SOI微剂量计对中子微剂量的测量基本停留在模拟阶段，仅对研究初期伍伦贡大学提供的第一代样机进行了简单的可行性实验验证，而且测量结果仅是与模拟结果做了对比，未与TEPC的测量结果作对比，不能说明SOI微剂量计和TEPC之间哪种测量方式更具优势，更深入、更系统的实验研究仍需尽快开展。

4.2.2质子及重离子微剂量测量

2000年Bradley博士[43]对第一代SOI微剂量计分别在日本筑波大学质子医学研究中心(PMRC)和波士顿东北质子治疗中心(NPTC)做了实验测试，实验分别使用了250 MeV质子束和230 MeV质子束。结果表明SOI微剂量计能够以高空间分辨率记录线能谱，且该光谱与使用SRIM和棱镜进行的模拟以及基于先前质子束中的比例计数器测量和对束特性理解的定性预期相一致，这也说明了SOI微剂量计可以用于质子治疗中微剂量的实验测量。

2007年伍伦贡大学的Wroe等人[44]在空间高能重离子辐射场中测试了第一代SOI微剂量计的相关性能。辐照是在NASA空间辐射实验室用0.6 GeV/u的铁离子和1.0 GeV/u的钛离子完成的，结果与已建立的TEPC数据进行了比较，表明了SOI微剂量计用于确定人体模型内线性能量数据的可行性，其设计特点和性能支持在空间环境中的进一步测试和部署。

2017年伍伦贡大学的Chartier博士[45]首次利用第四代“桥式”SOI微剂量计在美国罗彻斯特的梅奥诊所使用扩展布拉格峰质子笔形束(PBS)场测量了其场外位置的微剂量。表明“桥式”SOI微剂量计因具有小尺寸探头，可以顺利完成场外测量，而TEPC等其他微剂量测量设备因体积太大无法完成该项任务。同时利用该套SOI微剂量计在日本千叶的重离子医用加速器上测量了C-12离子束的微剂量相关量，表明SOI微剂量计由于其轻质结构和探头前端的稳定颤噪特性，适用于模拟器官运动来研究靶运动对放疗效果的影响。

2020年日本国家放射科学所的Lee等人[46]利用第五代“蘑菇”式SOI微剂量计样机测量了原始氦离子在不同位置的微剂量线性能谱，获得胰腺癌细胞的微剂量动力学(MK)参数。根据在氦离子的原始布拉格曲线的每个位置测量的光谱，计算饱和校正的剂量平均线性能量，并且确定MK参数，使得计算的存活曲线能准确地预测体外数据。该研究结果表明使用来自SOI微剂量计测量的物理剂量和微剂量线性能谱的MK参数能够预测暴露于氦离子束扩展布拉格峰(SOBP)区域内胰腺癌细胞的存活分数。

综上所述，利用SOI微剂量计对质子和重离子的微剂量实验测量的开展情况要优于对中子微剂量的测量，原因在于质子和重离子是带电粒子，而中子不带电。对中子微剂量的测量需要在SOI微剂量计的表面进行转换材料的填充，尽可能提高对中子的探测效率。

通过对质子和重离子微剂量的实验测量以及与TEPC测量结果的对比，充分说明SOI微剂量计在微剂量实验测量中的优势，也为后续加强SOI微剂量计对中子微剂量的实验测量奠定了一定的基础。

4.3 组织等效转换

与TEPC通过改变充入气体密度来模拟人体各组织器官不同的是SOI微剂量计的主体探测单元硅SV不是组织等效的。SOI微剂量计给出的线能谱结果需要经过转换才能得到组织细胞中的真实能谱。

1998年Bradley[47]针对伍伦贡大学第一代SOI微剂量计在BNCT中的应用，采用蒙卡方法模拟了热中子与硅和组织相互作用产生的离子产物的射程-能量关系，进而获得离子在硅SV和组织中的微剂量谱，对比结果显示在0.63的转换系数下硅探测器记录具有代表性的组织细胞等效形状的能量沉积光谱。

2008年Guatelli[48]针对伍伦贡大学第二代SOI微剂量计在质子治疗和宇航员质子防护中的应用，利用Geant4模拟了MeV能量的质子在圆柱形硅SV和水模中沉积的能谱，给出了0.56的组织等效转换系数，并说明线性尺寸的简单几何比例因子足以将实验获得的硅微剂量能量沉积转换成水中的等效微剂量能量沉积谱。

2017年Bolst[49]利用蒙卡模拟方法将重离子治癌中C-12的硅微剂量谱转换为组织内的能量沉积谱，发现在10 μm大小的硅圆柱体SV中的能量沉积谱与在组织中测量的能谱形状相同，只是存在一个缩放系数。

综上所述，国外研究机构针对固定形状硅微剂量计中特定参数的热中子、质子和C-12离子能量沉积的组织等效转换进行了相关研究，而对于其他复杂参数高LET粒子辐射环境下普适性SOI微剂量计的组织等效性仍未得到系统的研究，且在组织等效转换的过程中采用的方法也未得到统一。

5 展望与讨论

随着微剂量学的蓬勃发展，对微剂量测量技术提出了更高的要求。传统的TEPC测量手段存在诸多缺陷，新型的SOI微剂量计与TEPC相比，虽然有着高分辨、快响应等优势，但从概念提出发展至今存在一些问题需要解决：

(1)物理结构设计方面：国际上主要是伍伦贡大学在这方面研究比较深入，国内尚属空白。经过五代样机的不断改进，在电荷收集方面做出了很大的改善。但在SV的形状、相邻SV之间的间隔、n/p电极注入深度及厚度等对高LET粒子微剂量测量的具体影响仍未得到深入研究。经过对这些影响因素的系统研究，可以对新一代物理结构的改进提供帮助。同时，需要对加工工艺进行改进以解决目前样机生产过程中出现的并线问题。

(2)中子、质子及重离子微剂量的测量：SOI微剂量计对质子和重离子微剂量的测量研究颇多，很多相关实验测量结果都说明了SOI微剂量计优于TEPC等传统微剂量测量设备。但是对中子微剂量的测量报道大多停留在模拟阶段，实验研究甚少，原因在于对中子的测量需要对中子转换材料进行深入研究。如何提高实际测量中中子的探测效率是加快实现中子微剂量实验测量后续需要重点解决的问题。

(3)组织等效方面：目前通过蒙卡模拟方法得到了几种粒子在SOI微剂量计中的射程-能量与线能谱，并通过射程-能量的比值或者是线能谱之间的比例系数实现了与组织的等效转换。下一步需要对两种等效转换方式进行实验研究，给出一种最为普适的等效转换方式，并通过实验对更多复杂参数粒子的微剂量谱做出等效转换。

通过对以上三方面的深入研究，将有效促进我国乃至世界SOI微剂量计的研发和实际应用，为常规放射从业者以及空间站等特殊场所[50-51]工作人员辐射生物效应的研究提供更接近细胞甚至亚细胞尺度的测量工具和更精确的微剂量测量数据。同时，还可用于强子治疗中粒子辐照剂量表征，为放射治疗质量保证提供技术支持[52-54]。