高尿酸血症伴肾结石的相关危险因素分析

张开能 寸杏珠 张 涛 叶 盟 殷思范 柯昌兴

泌尿系结石是泌尿外科较常见的疾病之一，我国泌尿系结石的发生率为1%～5%，南方地区发生率高达7%～13%，因其可继发感染、梗阻积液、患侧肾脏功能损伤甚至丧失等直接危害人类健康。近年来，随着人们生活方式以及饮食结构的改变，高尿酸血症患者逐渐增多，我国高尿酸血症发生率约为13.3%[1,2]。高尿酸血症已成为常见的代谢性、全身性疾病，对人体各个器官造成损害。血尿酸水平升高，导致肾结石的发生率升高，其中不仅是尿酸结石，也包括含钙结石等非尿酸结石。王敏等[3]对1672 例体检人员进行研究，发现高尿酸血症组肾结石的发生率(11.1%，35/313) 明显高于正常血尿酸组(2.4%，33/1359，P<0.01)。而潘显阳等[4]对178例高尿酸血症患者进行泌尿系超声检查，发现有27例患者有泌尿系结石，高尿酸血症患者肾结石发生率高达 27.5%。随着近年来高尿酸血症的患者越来越多，出现高尿酸血症伴肾结石的患者也越来越多，患者生活质量下降的同时也给社会及国家带来负担。本研究回顾分析了120例高尿酸血症伴肾结石患者以及46例高尿酸血症患者的临床资料，寻找高尿酸血症伴肾结石的相关危险因素以便能够早期预防及干预。

资料与方法

1.研究对象：回顾性分析2019年1月～2020年12月就诊于笔者医院，诊断为高尿酸血症伴肾结石的120例患者(观察组)的临床资料、生化检验及尿常规，另选取同时期诊断为高尿酸血症的46例体检者作为对照组。纳入标准：临床资料完整。排除标准：①肿瘤史；②严重心脑血管疾病者；③临床资料、生化常规及尿常规等资料不全；④合并甲状腺疾病、骨髓增生性疾病及高钙血症等其他疾病；⑤合并泌尿系统结构性改变、多囊肾及孤立肾等；⑥1个月内曾接受过降尿酸治疗。高尿酸血症的定义：正常饮食状态下，不同时间2次检测空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L；肾结石的诊断：泌尿系超声检查，肾结石超声影像表现为肾窦区点状或团状高回声，后方伴有声影。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：审-PJ-2021-161)。

2.临床资料：人口学基线资料包括性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、职业、吸烟饮酒史、高血压史、糖尿病史、痛风病史及泌尿系结石史等。生化常规相关资料包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、血清游离脂肪酸、载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)、血肌酐、血尿酸、胱抑素C(cystatin C, CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、血糖、血钾、血氯、血钙、血磷等。尿常规包括尿酸碱度、尿白细胞、尿蛋白、尿结晶等。

结 果

1.单因素分析：单因素分析发现，对照组患者在性别、饮酒史、BMI、高血压、泌尿系结石史、TC、LDL、血肌酐、HCY、尿白细胞及尿蛋白与高尿酸血症伴肾结石有一定关系(P<0.05)，高尿酸血症伴肾结石者BMI、TC、LDL、血肌酐、HCY、尿白细胞及尿蛋白高于单纯高尿酸血症者，详见表1。

表1 高尿酸血症伴肾结石的单因素分析

2.多因素分析：将单因素分析差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男性、高BMI、泌尿系结石史、高LDL、尿蛋白是高尿酸血症伴肾结石的独立危险因素(P<0.05)，详见表2。

表2 高尿酸血症伴肾结石的多因素分析

3.列线图预测模型：通过R统计学软件绘制高尿酸血症伴肾结石的列线图预测模形，预测高尿酸血症伴肾结石的发生率风险，详见图1。

图1 高尿酸血症伴肾结石的预测模型列线图性别(1.男性；2.女性)、泌尿系结石史(1.有；2.无)、尿蛋白(0.无；1.+；2.++；3.+++)。各项独立危险因素的不同状态及不同值对应一定分值，最后累加得到总分值，从而得出对应高尿酸血症伴肾结石的风险

4.ROC曲线：ROC曲线下面积(AUC)=0.850，95% CI：0.787～0.913；HosmerandLemeshow检验提示，预测模型拟合度为χ2=10.638，P=0.223，该模型判别区分能力较好，拟合优度较高，详见图2。

图2 高尿酸血症肾结石的预测模型ROC曲线

讨 论

潘显阳等[4]研究指出，高尿酸血症患者肾结石发生率为27.5%。一项关于韩国男性的研究显示，肾结石的发病风险与血尿酸水平的升高呈剂量-反应，随着血尿酸水平的增加，肾结石的发生率随之增加[5,6]。高尿酸血症导致肾结石的形成可能与异质成核、肾损伤、炎性反应、合并代谢综合征等有关[7,8]。本研究发现，男性、高BMI、高LDL、泌尿系结石史、尿蛋白是高尿酸血症伴肾结石的相关危险因素，并建立了列线图预测模型，为个体化早期预防及干预高尿酸血症伴肾结石提供更为合理的依据。

男性是肾结石的高危人群，同样也是高尿酸血症的高危人群。本研究中多因素分析结果显示，女性是高尿酸血症伴肾结石的保护因素(OR=0.360，95%CI：0.150～0.863)。本研究结果说明，在高尿酸血症中，男性更容易导致肾结石形成，可能与男女性激素不同相关。女性绝经前分泌大量的雌激素，雌激素能够减少尿草酸排泄和肾脏草酸钙晶体沉积，而雄激素却是相反的作用。Peng等[9]研究报道，睾酮通过HIF-1α/BNIP3途径诱导肾小管上皮细胞凋亡和坏死，从而促进肾结石的发生。Changtong等[10]、Rodgers[11]揭示睾酮可通过增加表面α-烯醇化酶增强草酸钙晶体细胞黏附而促进肾结石疾病。男性患者尿酸水平普遍比女性患者高，可能还与男性患者喜爱高脂高嘌呤饮食、饮酒等有关，高脂高嘌呤食物以及啤酒等导致尿酸升高，尿酸升高又能导致结石的形成。因此对于男性高尿酸血症的患者，更应严格控制尿酸。

高尿酸血症是代谢综合征的危险因素，代谢综合征反过来作用于高尿酸血症，两者相互联系、密切相关，常合并存在[12,13]。本研究在单因素分析时，高尿酸血症伴肾结石组，在高血压、BMI、TC、LDL等方面与单纯高尿酸血症组比较，差异有统计学意义，且高尿酸血症伴肾结石组BMI、TC、LDL均高于单纯高尿酸血症组。高血压、高BMI、高TC、高LDL是代谢综合征的子特征。高尿酸血症以及代谢综合征均为肾结石的危险因素，两者同时出现时增加结石的发生率。在多因素分析时，BMI仍然是高尿酸血症伴肾结石的危险因素，且为独立危险因素。高尿酸血症合并高BMI及高LDL可导致尿钙及草酸排泄增加、尿液pH值降低，从而导致草酸钙结石、尿酸结石等形成；也可通过介导肾小管细胞炎性以及细胞损伤，促进结石形成[14]。因此对于高尿酸血症患者，要严格监测BMI及血脂水平，必要时加于饮食、药物等干预，避免结石形成。

本研究多因素分析中，泌尿系结石史是高尿酸血症伴肾结石的独立危险因素。既往存在泌尿系结石，此次可能是结石复发。既往研究表明，肾结石患者手术后半年复发率约为6%，1年复发率约为15%，10年复发率超过30%[15]。另外一项关于西方国家的调查发现，肾结石复发率高达50%[16]。既往有肾结石的患者，肾结石的高危因素可能未解除，如继续从事高温条件下工作、继续居住在热带地区、饮食仍以高脂高蛋白为主等，机体代谢紊乱仍然存在，如高草酸尿、高血压、高血脂等，加上高尿酸血症导致晶体异质成核、机体炎性反应和肾损伤等，各因素的作用下导致结石形成或复发。因此对于结石患者，在就诊时应找出结石的高危因素，以便在以后的生活工作中更好地预防，对于合并高尿酸血症的患者，更要严格控制尿酸，尽量减少因尿酸升高而导致的结石形成及复发。

尿蛋白是临床上评价肾脏损伤的重要指标。正常人尿液中含有少量低分子蛋白，但常规尿液分析检测不出来，如在尿液中检测出蛋白，说明肾脏受到一定损伤，无论是肾小球还是肾小管发生病变，都有可能导致蛋白尿的出现[17]。管昊晨等[18]在大鼠模型中发现，高尿酸血症组大鼠的尿蛋白显著高于正常尿酸组大鼠。本研究多因素分析中，尿蛋白+、++～+++均是高尿酸血症伴肾结石的独立危险因素，因此尿液中出现蛋白可显著增加高尿酸血症伴肾结石的发生率。尿酸盐通过直接损害、炎性反应、氧化应激等对肾小球、肾小管以及肾间质造成损害，导致尿蛋白的出现，同时导致结石形成。其他因素导致的肾脏功能受损也能出现蛋白尿。当尿液中检测出尿蛋白时，说明肾脏已受到一定程度的损害，特别是有高尿酸血症的患者，积极找出肾脏损害的因素进行治疗，高尿酸血症的患者尿酸控制在<300μmol/L，可通过控制饮食以及药物辅助等降尿酸[19]。

列线图是依据多因素回归分析的结果，将独立危险因素进行整理，运用带有刻度的线条，根据事先计算好的比例绘制出来，从而可清楚地描述模型中各个危险因素之间的联系[20]。在临床工作中，泌尿外科医生可以通过列线图上各项独立危险因素所对应的分值，将它们相加获得总得分，从而来预测高尿酸血症伴肾结石的风险。

本研究存在一定局限性：①本研究为单中心研究，所以单纯高尿酸血症的患者数量较少且总体样本量较小，今后需开展多中心、大样本量研究予以进一步证实笔者的结果；②研究尚未对肾结石高危因素(如是否从事高温条件下的工作、是否居住在热带地区、饮食是否以高脂高蛋白为主等)进行亚组分析，会在一定程度上影响笔者预测模型的准确性。未来需进行更多亚组分析，以进一步提高笔者预测模型的准确性。

综上所述，男性、高BMI、高LDL、泌尿系结石史及尿蛋白是高尿酸血症伴肾结石的独立危险因素，在临床工作中可通过上述指标评估高尿酸血症伴肾结石的风险，从而对其进行早期干预及预防。