抗血管生成靶向药物相关心血管事件机制研究及中医药治疗进展*

徐佳悦，郑岚，郭元彪，陈敬贤

上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海 200025

随着医学的进步，越来越多的抗肿瘤药物问世，早前被认为不治之症的癌症，随着各类化疗、靶向、免疫药物的使用，患者的生存期得以不断的延长。但随之而来，各类抗肿瘤药物带来的心血管事件也引起了人们的重视。美国KPSC SEER注册登记研究数据显示心血管事件占美国全年龄段癌症患者死亡原因的首位，患心血管疾病的癌症患者全因死亡风险较无心血管疾病的癌症患者增高3.78倍[1]。研究并克服抗肿瘤药物所导致的心血管疾病刻不容缓。

抗血管生成靶向药物应用于恶性肿瘤晚期治疗，显著延长了肿瘤患者的生存期[2]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂是最具代表性的抗血管生成靶向药物[3]。此类药物所带来的心血管事件以高血压、血栓事件、心脏毒性为主[4]。在治疗方面，现代医学除了予以相应的降压、抗凝、营养心肌、强心等对症治疗外，也会选择减量或停用抗肿瘤治疗。如此则可能给肿瘤治疗的疗效带去影响。中西医结合治疗是在抗肿瘤治疗中一直以来提倡的方案。中医药除了有抗肿瘤的作用外，也能减轻肿瘤治疗中的不良反应，其中也包括心血管事件。本文就抗血管生成靶向药物的主要心血管事件机制及相应的中医药治疗进行整理。

高血压

高血压是抗血管生成靶向药最为常见的心血管事件。在BEAT研究中统计发现贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）联合FOLFOX、XELOX、FOLFIRI和氟尿嘧啶在晚期结直肠癌治疗中高血压的发生率是最高的，可达30%[5]。目前研究认为VEGF抑制剂引起高血压与其降低体内NO[6]和前列腺素（PGI2）[7]的释放有关。后两者可诱导内皮依赖的冠状动脉扩张，降低血压[8]。另外也可能与VEGF介导的抑制肾病蛋白表达有关，抑制肾脏局部VEGF会引起肾血栓性微血管病，导致高血压及蛋白尿[9]。现代医学建议应用抗血管生成靶向药物后新发的高血压患者使用钙离子拮抗剂控制血压。有高血压病史患者出现血压升高，应加用另一类降压药物或原有药物加量[10]。若降压药物仍无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物使用。如果出现高血压危象，则可立即使用硝酸酯类扩冠降压，并永久终止抗血管生成药物的治疗[11]。

高血压的中医辨证标准，参照《中药新药临床研究指导原则》制定，分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚4型[12]。因抗血管生成靶向药物适用于晚期癌症，此类患者多因病程日久，肿瘤耗伤人体气血津液，使人体精微物质运行失常，可见气血阴阳亏虚与气滞、血瘀、痰湿、火热并见等虚实夹杂之征。中医根据辨证论治确定相应证型处方用药。周巍等[13]便通过动物实验发现天麻钩藤饮可降低VEFG和TNF-α的水平，从而促进血管内皮修复，减轻血管炎性。管向华等[14]通过益气通络法使得高血压合并心衰患者降低VEGF水平，控制血压。痰浊中阻型患者服用半夏白术天麻汤治疗后临床血压控制效率、血流动力学改善，治疗后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表达水平提升[15]。欧奇伟运用二陈、丹参、益母草等化痰通络药物配合硝苯地平控释片降压的同时，也改善了患者头晕头痛等临床症状。同时降低了VEGF水平，在一定程度上改善患者的血管内皮功能[16]。

血栓事件

肿瘤晚期合并使用抗血管生成靶向药物，会引起患者凝血功能异常，从而导致血栓事件的发生[17]。突发肺栓塞、脑梗死、心肌梗死等一系列危及患者生命的严重并发症，故须引起重视。TOTZECK在纳入大于2万病例的一项META分析中发现贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者动静脉血栓风险均较对照组明显升高[18]。在多项临床试验中也发现，转移性结直肠癌使用贝伐珠单抗后有1%～2%出现严重血栓事件[19-20]。目前认为其机制是由于抗血管生成靶向药物抑制VEGF，损伤血管内皮，内皮下胶原暴露，激活凝血因子，增加了血栓事件的发生[21-23]。临床上通过监测患者的Fg、D-D二聚体及心梗标志物等指标来提前判断患者的凝血功能及血栓发生概率[24]。若检测结果异常，一般预防性予以低分子肝素、华法林、达比加群、利伐沙班等抗凝药物，这虽然能有效减少血栓的发生，但同时却增加了出血风险[25]。常令临床医师陷入两难的境地。

血栓相当于中医学中的“瘀血”。瘀乃血液停积，不能活动之意。所谓瘀血，是指因血行失度，使机体某一局部的血液凝聚而形成的一种病理产物，这种病理产物一经形成，就成为某些疾病的致病因素而存在于体内[26]。《四圣心源》：“血瘀之证，其下宜温，而上宜清，温则木生，清则火长。”中医治疗瘀血以活血化瘀为大法，同时根据不同的致病因素结合行气、补气、凉血、温煦等治法。中药学中数十种活血中药、复方经现代药理研究证实其不同的活血机制。其中不乏控制血栓，治疗肿瘤高凝状态，影响VEFG水平等相关方药。吕明等通过网络药理学基于IPA研究分析了丹参、红花、川芎得到29个血栓相关分子[27]。王飞龙等使用桃红四物汤治疗脑缺血大鼠，发现桃红四物汤可以促进VEGF表达，有效改善微循环[28]。由桃仁、生蒲黄、当归、赤芍、生地黄、小蓟、茯苓皮、泽泻、侧柏叶、茜草炭、枳壳、柴胡组成的止血化瘀利水方可控制对缺氧RPE细胞的增殖及VEGF蛋白、HIF-1α和VEGF mRNA的表达，有效减少眼内新生血管生成[29]。王宇等通过针刺配合复方血栓通对气滞血瘀型视网膜静脉阻塞的患者疗效显著，改善机体VEGF、ET-1细胞因子的表达水平[30]。

心脏毒性

抗血管生成靶向药物引起的最严重的心血管事件可能便是心脏毒性。主要表现包括Q-T间期延长、心肌缺血、左心室射血分数下降、充血性心力衰竭等。然而与蒽环类等化疗药物所引起的心脏毒性不同，抗血管生成靶向药物引起的心脏毒性是可逆的。这是因为蒽环类会直接杀死心肌细胞，破坏心肌超微结构[31]，而抗血管生成靶向药物却不会[32]，这可能与细胞冬眠和心肌顿抑有关[33-34]。目前关于抗血管生成靶向药物引起心脏毒性的机制并不明确。根据临床上使用曲妥珠单抗、恩度、贝伐珠单抗等抗血管生成药物引起心脏毒性的研究经验，大多数研究者认为这可能与靶向药物的“靶向”与“脱靶”作用相关。其一，“靶向”毒性，指当靶向药物阻断VEGF时可引发心脏损害（VEGF）。其二“脱靶”毒性，指肿瘤组织中药物靶点发生突变，使靶向药物抗肿瘤作用无效，而心肌细胞中的靶点未发生突变，靶向药物对心肌细胞的作用加剧，故而引发心脏毒性[35]。因目前机制尚不清楚，所以在临床上并不能完全防止心脏毒性的发生。因此在使用抗血管生成靶向药物时必须监测心肌酶谱、心肌蛋白、心电图及心超等尽早发现并干预心脏毒性。

抗血管生成靶向药物所引起的心脏毒性根据患者所呈现的临床表现，可属于中医学“喘病”“胸痹”“心悸”等范畴。肿瘤蕴于体内耗伤人体气血阴阳，以致痰瘀搏结、气血瘀阻、损伤心络，故而临床多见心慌、胸闷、气短，动则加剧之象。治疗上则多选择益气养阴，活血化瘀等治疗。乔翠霞等[36]在治疗多西他赛联合曲妥珠单抗治疗有心脏高位因素的胃癌患者时发现，相比对照组生脉散加味可显著减轻患者的心脏毒性，改善患者生活质量。林冠宏等[37]自拟补气养血抗癌方可降低化疗后心电图异常率及血清cTnT、CK、LDH含量。姚诗清[38]同样也证实益气养血可提升左室射血分数、每搏指数、左心室舒张末期内径、收缩末期内径和左室短轴缩短率。周春刚等[39]利用当归补血汤水提液预处理缺氧/复氧大鼠H9c2心肌细胞，结果表明经过预处理的心肌细胞早期凋亡率与细胞内活性氧簇水平明显降低，细胞耐受氧化应激提高，线粒体功能损伤得到改善，从而减轻心脏毒性。姚铁柱[40]等发现心麦隆注射液有促进血液循环、一直炎性因子的作用，故用于保护曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗所致的心脏毒性。

心血管疾病已成为导致癌症患者死亡的一大原因。治疗过程中所使用的如蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物，都有一定的心脏毒性[41]。目前抗血管生成靶向药物引起心血管事件的机制尚未完全证实，药物所带来的心血管事件现代医学除了予以相应的降压、抗凝、营养心肌、强心等对症治疗外，也会选择减量或停用抗肿瘤治疗，在治疗时有着较大的局限性。中西医结合治疗是在抗肿瘤治疗中一直以来提倡的方案。中医药除了有抗肿瘤的作用外，也能减轻肿瘤治疗中的心血管事件。且治疗方法多样，包括中药汤剂，中成药，静脉用中药制剂、针灸、外敷等。减少心血管事件的发生，能为肿瘤患者带去更多的治疗机会。后续研究应总结归纳中医药用药规律，开展更多中西医结合临床试验，从而推动中医药事业的发展。