抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎的证机治要*

张颖 ，罗毅 ，2

1 南京中医药大学附属中西医结合医院 江苏南京 210028

2 江苏省中西医结合医院 江苏南京 210028

甲沟炎是抗肿瘤分子靶向治疗中常见的药物不良反应，常见分子靶向药物包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶 （MEK）抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）抑制剂[1-2]。甲沟炎引起的疼痛会显著影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗的依从性，这对肿瘤患者来说是一种生理和心理负担[3]。因此，在抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎病程早期采取有效治疗手段很有必要。因为缺乏足够有效的随机对照试验和既定指南，目前预防和治疗抗肿瘤靶向药物相关性甲沟炎多是基于医生的经验。口服四环类抗生素、外用类固醇、液氮冷冻疗法、外用硝酸银等是目前治疗抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎常用的方法[4-5]。但疗效往往不尽如人意。甲沟炎属中医“蛇眼疔”范畴，多年来中医药治疗“蛇眼疔”显示了其优势。但目前针对抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎的治疗经验较少，且大多都立足于个人的经验，缺乏明确的病机认识和辨证分型治疗。笔者基于抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎的发病机制和临床特征，结合中医病机特点和证候规律，试阐述抗肿瘤分子靶向药物引起甲沟炎的病因病机及治疗思路，为临床治疗提供参考。

甲沟炎的临床特征

1 急、慢性甲沟炎的临床特征

甲沟炎是指手指甲近端或外侧甲皱襞的炎症或感染。根据症状持续时间和病因，可分为急性、慢性和药物相关性甲沟炎。甲襞保护屏障的破坏是引起甲沟炎的基础。急性甲沟炎的发病通常与患者的不良生活习惯有关，如咬指甲、频繁修剪指甲等轻微损伤甲床，破坏甲襞保护屏障，导致病原体的入侵引起继发感染[6]。最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌。临床表现为局部发红、疼痛、水肿，症状通常发生在最初创伤后1周内[7]，持续时间不超过6周。指甲板下方可能会出现化脓，如果不及时治疗，可能会导致甲板与甲床分离[8]。慢性甲沟炎被定义为持续超过6周的甲皱襞炎症。其致病原因是多方面的，通常与反复暴露于环境刺激物有关，经常接触湿气或化学刺激物的人患病风险较高。临床表现出指甲红斑和肿胀的程度通常低于急性甲沟炎。若指甲反复受到刺激，最终可能导致甲板隆起、变色，并与下面的甲床分离[9]。

2 抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎的临床特征

抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎是在指甲本身及甲周组织病变后发展而成。早期表现为无菌性炎症[10]，指甲周围出现红斑，水肿和轻微疼痛。后期可因各种刺激继发金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等致病菌感染，出现红肿、搏动性疼痛、化脓性病变[11]。抗肿瘤分子靶向药物相关甲沟炎还可并发甲周化脓性肉芽肿，这是一种良性的血管增生，即在甲皱襞周围出现柔软、红色、肉质、非上皮化的肿块，接触时容易出血，类似于向内生长的指甲[12]。这些病变表现通常迟发性，因为指甲的生长特性，一般患者在用药4～8周开始出现甲沟炎的症状[13]。病变可以发生在任何手指（趾）上，但拇指，尤其是大脚趾是最常受影响的。临床上当患者抗肿瘤分子靶向药物剂量减少或停药后，会明显改善患者甲沟炎的病情。但最近一项研究表明，甲沟炎症状严重程度与抗肿瘤靶向药物剂量无关[14]。

抗肿瘤靶向药物相关性甲沟炎的发生机制

1 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

表皮生长因子受体 （EGFR）是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体 ErbB 家族，EGFR在表皮基底层和毛囊外层的未分化角质形成细胞中表达，在这些组织的正常分化和增殖中起关键作用。被激活的EGFR通过介导下游途径发挥作用，包括 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）途径和 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）途径，下游效应包括生长刺激、防止细胞凋亡、抑制分化、细胞间附着丧失和迁移增加[15]。EGFR抑制剂包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，多被用于治疗实体瘤如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等[16]。根据一项荟萃分析，EGFRIs 治疗导致 17.2% 的患者出现指甲毒性[17]。目前认为 EGFR 抑制剂引起甲沟炎是由于基底和基底上角质形成细胞中 EGFR和下游 EGFR 依赖性途径被抑制所致[18]。通过抑制角质形成细胞增殖和角质形成细胞凋亡率增加，导致甲周表皮厚度变薄和皮肤屏障功能受损，皮肤脆性增加加上局部刺激，指甲板碎片引发异物样反应，局部释放炎症介质和募集炎症细胞。病原体感染是常见的继发过程，金黄色葡萄球菌是常见的致病菌[19]。

2 MEK（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂

EGFR、RAS 或 RAF水平的上游突变可以驱动RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路内的效应分子激活，汇聚在 MEK 蛋白（MEK1 和 MEK2）上，导致细胞的恶性增殖、分化[20]。针对该过程的治疗策略在于抑制多种癌症中的 MEK，在下游阻断这种信号通路的异常激活，起到抗肿瘤作用。治疗包括结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和恶性黑色素瘤等[21]。常见MEK 抑制剂包括司美替尼、曲美替尼。MAPK信号通路是EGFR下游三种不同途径中常见的一种，与EGFR抑制剂相似，MEK 信号通路的中断会导致角质形成细胞应激反应，伴有表皮稳态受损、炎症和组织损伤[22]，产生甲沟炎的不良反应。

3 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂

PI3K-AKT-mTOR信号通路是多种恶性肿瘤的上调通路，mTOR 抑制剂通过选择性抑制肿瘤细胞中的 PI3K-AKT-mTOR 细胞内信号通路起抗肿瘤作用，常见的包括依维莫司、西罗莫司，已在临床上得到广泛应用。鉴于 mTOR在 EGFR、MAPK 和 PI3K 通路下游的作用，其甲沟炎的不良反应与 EGFR 抑制剂和MEK 抑制剂相似[23]。

抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎的病因病机

抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎以指甲的红斑、水肿、外侧甲皱襞肿胀和压痛或甲周化脓性肉芽肿病变为临床特征，属于中医学“蛇眼疗”“沿爪疗”的范畴，是手足部疔疮的一种。蛇眼疗生于指甲缘，因其色紫而凸，或溃后胬肉高突，形如蛇眼而得名。清代高锦庭《疡科心徬集辦蛇头疔蛇眼疔水蛇头论》中曰：“蛇眼疔，生于手指甲旁尖角间，形如豆粒，色紫半含半露，硬如铁钉。亦火毒所发。若有黄头出如眼者，即以针挑破。”

1 正虚毒结为发病基础

抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎与一般甲沟炎的区别在于肿瘤患者“癌毒”蕴结。恶性肿瘤患者多正气虚馁，加之因外感六淫、内伤七情、虚劳损伤等致病因素导致机体脏腑失和，气血失调，瘀血与痰浊互结而致癌毒内蕴，聚而成窼囊，癌毒蕴蓄则进一步耗气伤血，形成侵袭转移为患。抗肿瘤分子靶向药物的使用致药毒之邪內侵、与体内之瘀毒相引致瘀血、火毒等病理产物结聚甲周而发为甲沟炎。人体是一个完整统一的有机体，抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎虽然发生于体表，但与脏腑有着密切的联系。《素问·至真要大论》云：“诸痛痒疮，皆属于心。”，恶性肿瘤患者发病基于其脏腑失和，正气亏虚，气血运化失调，瘀血、癌毒结聚于体内，火毒挟瘀血结聚于体表之甲周则发为甲沟炎。

2 瘀血、火毒为重要致病因素

《外科启玄·明疮疡大便秘结论》云：“大凡疮疡皆由五脏不和，六腑壅滞，则令经络不通而所生焉。”经络具有运行气血、联属人体内外各组织器官的作用。本病病变部位在四肢末端指甲，由于患者机体瘀血、癌毒等病理产物久居体内，导致经络阻塞，气血运行失调，营气不达四肢，四肢指甲失养，易受外邪入侵。《外科启玄·名疮疡当分三因论》云：“天地有六淫之气，乃风寒暑湿燥火，人感受之则营气不从，逆于肉理，变生痈肿疔疖。”当肿瘤患者使用抗肿瘤分子靶向药物致药毒之邪內侵，因正气不足，药毒与体内癌毒相引，邪气郁于肌肤易化热生火，而形成“热毒”“火毒”等毒邪。因经络阻塞，局部气血运行失调，而形成瘀血。瘀血和火热毒邪等病理产物郁于指甲及甲周不得外泻越，局部热盛络瘀，热胜肉腐，甚而壅滞酿脓而发为本病。

治疗思路

1 治病求本，益气养阴，解毒通络

肿瘤的形成离不开“瘀”，恶性肿瘤患者病久机体正气亏虚，气血运行无力，瘀血与癌毒结聚体内耗气伤阴；瘀血、癌毒壅滞经络又导致全身气血输布障碍。《医宗必读·辨治大法论》曰：“有因气病而及血者，先治其气。”强调欲治血先治气。本病全身治疗宜以益气养阴，解毒通络为法。益气养阴可以生脉散合沙参麦冬汤加减化裁，以太子参益气养阴，麦冬、天冬、沙参养阴生津，五味子药性酸收，养阴敛肺，诸药气阴双补，体现“补润敛”法则的相伍。癌肿本身系瘀血癌毒内结，在益气养阴同时，应加用解毒祛瘀之品，可予丹参、赤芍、桃仁等凉血活血散瘀之品[24]；以七叶一枝花、连翘、白花蛇舌草、半枝莲等奏清热解毒，抗癌之效[25]。“气滞则血瘀，气行则血行”，因瘀血癌毒易阻滞气机，故常于补益药中加入疏泄行气之品，如香附、白蒺藜、佛手、香橼等可调畅全身气机，使补而不滞，补中有行。

2 标本兼治，清热解毒，凉血散瘀

瘀血、火毒作为本病的重要病理因素，其去留决定了疾病的转归。本病病位虽然在四肢末端，但火毒热盛，腐败肉血成脓，瘀血、脓毒胶结极易流窜入脏腑，引起毒血症。《医学心悟》曰“患于肢末之处，毒愈凝滞，药难到达。”外治法可通过皮肤吸收直达病所，驱除顽邪。固本病的治疗宜内服配合药物外治，外治是其重要手段。外治应当以清热解毒为主，再加用化浊、消散之品以去除瘀血、火热毒邪。可以黄连解毒汤加减化裁熬成药汁外渍或熏洗，也可制成药膏外敷患处，抑或制成酊剂外涂患处。药理研究发现，黄芩、黄连、黄柏具有抗炎、抗菌作用，对金黄色葡萄球菌有显著抑制作用[26]。若热毒盛者，可加用金银花、紫花地丁、野菊花、制大黄等清热解毒；若疼痛难忍者，可加赤芍、乳香、没药行气活血，散瘀止痛；若脓肿已成，尚未破溃者，可加用贝母、天花粉、皂角刺、白芷散结消肿排脓；若血热毒甚者，可配伍牡丹皮、生地黄、赤芍等凉血散淤；若脓肿已溃，经久不尽，胬肉外翻者，可加用滑石粉、赤石脂、甘草收湿敛疮。我们体会到制大黄在外用制剂中不可或缺，既可清热解毒，又可凉血散瘀，在黄芩、黄连、黄柏基础上加用制大黄则如虎添翼，疗效倍增。

3 辨证论治，证期结合，内外兼顾

抗肿瘤分子靶向药物相关性甲沟炎因其使用具体药物（致病因素）的不同和机体正邪盛衰的不同，故而在不同病程阶段其症状也有所不同。由于肿瘤患者体质特殊性，在整个病程中，内治应始终强调固护机体正气，扶正以固本，益气养阴，并注意调畅全身气血经络。外治则以消热解毒、散瘀通络为主，并根据兼证的不同，组方各有所侧重。临床运用时可制备成中药汤剂外渍或熏洗患处，或制成药膏外敷，或制成酊剂外涂患处，是以内外兼顾，事半功倍。

结 语

抗肿瘤治疗引起的分子靶向药物相关性甲沟炎作为常见的皮肤不良反应很大程度上影响了患者的抗肿瘤治疗疗效，现代医学对其治疗疗效欠佳。笔者基于发病机制和临床特征，结合中医病机特点和证候规律，认为本病属本虚标实之证，基本病机为恶性肿瘤患者脏腑失和，正虚毒结为本；瘀血、火热毒邪等病理产物郁于肌肤为标。治疗宜攻补兼施，内外兼治。全身治疗采用益气养阴、解毒通络之法。局部外治以清热解毒、活血散瘀通络为法，根据疾病发展不同的阶段，灵活辨证加减用药，治疗有所侧重。