针刺结合中药治疗糖尿病胃轻瘫的Meta分析与GRADE证据评价

王世娇 徐连杰 张如意 李梦莎 张秀梅*

1.红河哈尼族彝族自治州中医医院，云南 红河 654399；2.重庆大学附属三峡医院，重庆 404000

糖尿病性胃轻瘫(Diabetic gastroparesis,DGP)是继发于糖尿病(Diabetes mellitus，DM)基础上出现的常见的并发症之一[1]，最早由Kassander于1958年提出[2]，主要表现为上腹部饱胀感，恶心，呕吐，厌食，腹泻或便秘等[3]，有关研究[4]调查发现该病发病率可达50%以上，且临床上该病具有较高的误诊和漏诊率[5]，随着生活方式的改变，近年来该病具有逐渐增多的趋势，约占糖尿病患者的5%[6]，患者因胃动力不足，胃排空率下降，可影响食物，药物吸收，出现营养失衡，血糖大幅波动等[7-8]，严重影响患者的生活质量[9]。目前临床上对DGP尚无特异性治疗手段[10]，促胃肠动力药物是治疗DGP重要的方法之一，如多潘立酮、莫沙必利等，但均存在不同程度的副作用，中医在论治DGP方面积累了丰富的经验，近年来，针刺结合中药在治疗DGP的报道逐渐增多，且取得的较好的疗效。对此，本研究基于循证医学的方法论，对针刺结合中药疗法与单用西药治疗DGP的文献进行Meta分析与GRADE证据级别评价，以期为临床提供循证学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国生物医学(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普，检索年限为建库以来至2020年11月31日发表的相关文献，采用主题词结合自由词进行检索，检索词包括针刺、针灸、体针、电针、温针、中药、中草药、针药、针灸(刺)结合中药、糖尿病胃轻瘫、糖尿病胃麻痹。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究设计：随机对照试验(RCT)或仅提及随机字样的临床对照试验，无论是否使用盲法；②研究对象：病例来源，患者的性别、病程、年龄、性别、种族不限，明确诊断为糖尿病性胃轻瘫的患者；③干预措施：两组基础治疗一致，对照组使用西药治疗，试验组采用针刺结合中药治疗，针刺穴位、针刺手法、留针时间、疗程不限；④结局指标：总有效率、治愈率、胃排空率、不良反应。

1.2.2 排除标准 ①无对照组的文献；②无明确诊断标准的文献；③试验组干预措施包含特种针具刺法(火针、针刀、芒针、浮针等)、穴位贴服、穴位注射、穴位埋线的文献；④动物实验、临床病例报告以及文献研究类文献；⑤数据不完整、有误文献；

1.3 文献筛选与资料提取 将检索到的文献导入NoteExpress软件中进行查重，由2名经过培训的评价者依据纳入及排除标准独立筛选文献，如有分歧则进行讨论或由第3名评价者参与评定，提取内容包括：文题、第一作者姓名、发表时间、样本量、随机方法、干预措施、结局指标等。

1.4 文献质量评价 用改良Jadad量表进行质量评分，包括随机方案的产生、随机分配隐藏、盲法实施、退出与失访4个方面，满分7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.5 偏倚风险评估 采用Cochrane Handbook 5.1.0提供的标准对文献偏倚风险进行评估[11]，应用RevMan 5.3软件制作偏倚风险比例图，包括7个方面：随机方法、分配隐藏、对研究者和患者施盲、结局评价者施盲、结局数据是否完整、选择性报道、其他偏倚风险。方法正确的评为“低风险(Low risk)”，仅提及但未具体描述的评为“风险未知(Unclear risk)”，方法使用不恰当的评为“高风险(High risk)”。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)，连续性变量用均数差(Mean difference,MD)表示，区间估计采用95%可信区间(Confidence intervals,CI)表示。采用χ2检验进行异质性分析，I2值衡量异质性的大小，若P≥0.1(结果间具有同质性)，I2≤50%(异质性低)时，可合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.10(多个研究间具有异质性)，I2>50%(异质性高)时，不可直接合并效应量进行Meta分析，采用随机效应模型并做敏感性分析检验结果的稳定性和可靠性，同时分析其异质性来源和亚组分析，显著性水平设定为0.05，即P≤0.05时表示差异有统计学意义。所有分析结果采用森林图表示。纳入文献数量≥10时，绘制漏斗图评估文献的潜在发表偏倚。

1.7 证据质量评价 采用Cochrane协作网GRAD-EproGDT系统进行证据质量评价，包括5个降级因素：研究的局限性、结果的不一致、间接证据、结果的不精确性、报告偏倚；3个升级因素：个大效应量、剂量效应关系、负偏倚。

2 结果分析

2.1 文献检索与筛选结果 按照检索策略，初步检索文献376篇，经NoteExpress软件去重后得到164篇文献，通过阅读标题及摘要剔除文献67篇，初步纳入文献97篇，阅读全文后剔除文献75篇，最终纳入文献22篇。具体筛选结果如图1所示。

图1 PRISMA 文献筛选流程图及结果

2.2 文献的基本特征 纳入的22篇文献[12-33]，共涉及1581例患者，治疗组805例，对照组776例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献的质量评价 ①随机方法：4篇文献[22,24,28,30]采用“随机数字表法”随机，2篇文献[20,31]采用“就诊顺序”随机，1篇文献[33]采用“治疗方法”随机，其余文献随机方法不清楚；②分配隐藏：均未描述；③盲法：均未描述；④退出与失访：均未描述；⑤基线情况：基线资料均具有可比性；⑥随访:2篇文献[16,23]描述随访情况。综上所有文献Jadad评分均较低。

表2 纳入文献的质量评价

2.4 纳入文献的偏倚风险评估 ①随机方法：4篇文献[22,24,28,30]采用“随机数字表法”随机，随机方法正确，评为“Low risk”，2篇文献[20,31]采用“就诊顺序”随机，1篇文献[33]采用“治疗方法”随机，此3篇文献随机方法不准确，评为“high risk”，其余文献[12-19,21,23,25-27,29,32-33]未描述具体随机方法，评为“unclear risk”；②分配隐藏：所有文献[12-33]均未描述，评为“unclear risk”；③对研究者和患者施盲：所有文献[12-33]均未描述，评为“unclear risk”；④结局评价者施盲：所有文献[12-33]均未描述，评为“unclear risk”；⑤数据完整性：所有文献[12-33]数据未发现不完整，均评为“Low risk”；⑥选择性报道：所有文献[12-33]均对研究方案的结局指标进行了报告，评为“Low risk”；⑦其它偏倚：相关信息不全，无法判断是否存在偏倚情况，评为“unclear risk”。结果如图2、图3所示。

图2 偏倚风险评估汇总图

图3 偏倚风险评估百分比图

2. 5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率 有20篇文献[12-17,19-26,28-33]对总有效率进行了报道。①总体分析：异质性检验结果表示，纳入文献总体具有同质性(P=0.72，I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示:两组比较差异具有统计学意义[RR=1.30,95%CI(1.23,1.38]，提示针刺结合中药治疗DGP的总有效率高于单纯西药治疗；②针刺+中药VS多潘立酮(吗丁啉)：共纳入12篇文献[12-14,16,19,21,23-25,28,30,32]，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.77,I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示：针刺结合中药治疗DGP在总有效率方面优于多潘立酮(吗丁啉)差异有统计学意义[RR=1.32,95% CI(1.23,1.43)]；③(针刺+中药)VS枸橼酸莫沙必利/莫沙必利：共纳入7篇文献[15,17,20，22,26,31,33]，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.35,I2=10%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示：针刺结合中药治疗DGP在总有效率方面优于枸橼酸莫沙必利/莫沙必利差异有统计学意义[RR=1.29,95% CI(1.19,1.40)]；④(针刺+中药)VS伊托必利：纳入1篇文献[29]，分析结果显示：针刺结合中药与伊托必利比较在总有效率方面差异有统计学意义[RR=1.20,95% CI(1.01,1.41)]，针刺结合中药治疗DGP优于伊托必利。

图4 两组总有效率比较

2.5.2 痊愈率 有10篇文献[16,17,19,20,22,24-26,29,31]对总有效率进行了报道。①总体分析：异质性检验结果表示，纳入文献总体具有同质性(P=0.87，I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示:两组比较差异具有统计学意义[RR=1.55，95%CI(1.28,1.88)]，提示针刺结合中药治疗DGP的痊愈率高于单纯西药治疗；②(针刺+中药)VS多潘立酮(吗丁啉)：共纳入5篇文献[16,19,24-26]，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.71,I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示：针刺结合中药治疗DGP在痊愈率方面优于多潘立酮(吗丁啉)差异有统计学意义[RR=1.57,95% CI(1.21,2.03)]；③(针刺+中药)VS枸橼酸莫沙必利/莫沙必利：共纳入4篇文献[17,20,22,31]，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.68，I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，分析结果显示：针刺结合中药治疗DGP在总有效率方面优于枸橼酸莫沙必利/莫沙必利差异有统计学意义[RR=1.72,95% CI (1.17,2.51)]；④(针刺+中药)VS伊托必利：纳入1篇文献[29]，分析结果显示：针刺结合中药治疗DGP在痊愈率方面优于伊托必利差异有统计学意义[RR=1.26,95% CI(0.82,1.92)。

图5 两组痊愈率比较

2.5.3 胃排空率 有7篇文献[16,18,27,28,30-32]报道了胃排空率，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间异质性较高(P=0.0006,I2=75%)，进行敏感性分析，当剔除叶方益[16]，张喆[18]后异质性下降为(P=0.81,I2=0%)，异质性明显下降，具体分析：未发现异质性的来源，可能与胃排空率的测量标准不同有关，对其余5篇文献[27,28,30-32]进行Meta分析，使用随机效应模型，合并其效应量，汇总指标由“[MD=12.40%，95%CI(9.55,15.24)]”变为“[MD=9.33%，95%CI(8.33,10.32)]”，刺结合中药治疗DGP在胃排空率方面优于单纯西药组，差异有统计学意义。

图6 两组胃排空率比较

2.5.4 胃排空时间 有2篇文献[23,29]报道了胃排空率，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.44,I2=0%)，用固定效应模型，合并其效应量，结果示：针刺结合中药治疗DGP在胃排空时间能方面优于单纯西药组，差异有统计学意义[MD=-1.44%,95%CI(-1.77,-1.11)]。

图7 两组胃排空时间比较

2.5.5 不良反应 共有6篇文献[16,18,23,26,31,33]报道了不良反应，其中有3篇文献[18,23,31]报道两组治疗均未出现不良反应，经χ2检验分析统计学异质性,采用I2对异质性大小进行评估，经检验，各文献间具有同质性(P=0.78，I2=0%)，使用固定效应模型，合并其效应量，结果显示：针刺结合中药治疗DGP在不良反应出现频率方面低于单纯西药组，有统计学差异[RR=0.25,95% CI(0.09,0.71)]。

图8 两组不良反应比较

2.5.6 发表性偏倚分析 分别以纳入文献的MD值或OR值为横标，以SE的均数差为纵坐标，以“总有效率、痊愈率”指标为基准绘制漏斗图，结果显示，①总有效率：漏斗图向中下部集中，但左右不对称，有2个研究在95%CI之外，表明总有效率存在一定程度的发表偏倚；②痊愈率：漏斗图向顶部集中，有1个研究在漏斗图底部，左右不对称，表明痊愈率存在一定程度的发表偏倚。结果如图9、图10所示。

图9 两组总有效率发表性偏倚漏斗图 图10 两组痊愈率发表性偏倚漏斗图

2.5.7 GRADE证据评价 GRADE为循证评价提供了强有力的证据，对纳入Meta分析的5个结局指标进行质量等级评价，结果显示：总有效率、痊愈率、胃排空时间、不良反应为低质量证据，推荐等级为强推荐；胃排空率为极低质量证据，推荐等级为弱推荐。结果见表3。

表3 针刺结合中药治疗糖尿病胃轻瘫的GRADE证据概要表

3 讨论

糖尿病胃轻瘫属中医学“消渴病”兼“痞满”“呕吐”“胃缓”等范畴，早在《伤寒论》中就有“满而不痛者，此为痞”的记载。中医学认为，本病病位在脾胃，多因平素饮食不节，过食生冷，中焦脾胃气虚，运化无力，气机壅塞，甚至上逆所致[34]。现代医学对DGP发病机制尚未明确，目前认为可能与高血糖[35]、自主神经功能障碍[36]、胃肠激素分泌异常[37]、免疫反应[38]等引起胃底及胃窦收缩力减弱，进而出现胃排空延迟有关。针刺疗法以及中药作为历史悠久的自然疗法，在改善胃肠道功能方面具有独特的优势，近年来多项临床研究[30,39 ]证实，针刺联合中药的方案在治疗DGP方面安全、有效，实验研究也表明针刺联合中药的方案在治疗DGP可增加胃窦部Cajal间质细胞，促进肠神经系统Cajal间质细胞的修复、调节自主神经细胞功能，提高糖尿病胃轻瘫小鼠胃肠动力，改善胃电节律紊乱[40-41]。

近5年来，出现了大量针刺结合中药治疗DGP的文献，本次研究在张弘[42]研究的基础上，纳入了更多的文献，为使针刺结合中药治疗DGP临床应用证据更加充分，进一步验证和更新针刺结合中药治疗DGP的有效性和安全性。

本次研究的创新点：①将针刺疗法与单纯艾灸疗法分开，排除了试验组中特种针具刺法(火针、针刀、芒针、浮针等)、穴位贴服、穴位注射、穴位埋线治疗，降低了混杂因素的干扰，增加了结果的可靠性；②将针刺结合中药与不同西药进行亚组分析，使结果更加准确、清晰；③增加了对痊愈率以及胃排空时间的Meta分析，结果更加全面；④对Meta分析结果增设了漏斗图，对发表偏倚进行了详细评估，增强了结果科学性。

本研究的局限性：①所有文献均未交代本量进行估算方法，且多数研究样本含量较小；②所纳入文献方法学质量均不高，多数文献随机方法交代不清，甚至采用了错误的随机方法，均未对分配隐藏和盲法进行评价；③多数文献未进行随访评价，对远期疗效的观察不足。

综上所述，本次研究利用循证医学的相关理论，进一步证实了针刺结合中药在改善DGP患者总有效率、痊愈率以及胃排空功能方面优于西药治疗，且不增加不良反应的发生，疗效更加安全、可靠，为针刺结合中药治疗DGP在临床上的应用提供了科学的依据。但因所纳入的文献质量仍均不高，因此在后续的研究中还需要更多高质量的随机对照试验来验证。