血清VAP-1、PTX-3、PANDER在妊娠期糖尿病患者中的水平变化及其临床意义*

胡丽芳，武李岚，严 倩

湖北省武汉市第五医院产科，湖北武汉 430050

妊娠期糖尿病(GDM)是孕妇特有的一种常见并发症，可引起孕妇体内代谢功能紊乱，增加妊娠期高血压等并发症的发生风险，若不能及时治疗将严重威胁母婴安全[1]。近年来，随着人们生活水平提高和生活方式的改变，GDM的发生率也逐渐升高。因此，尽早评估孕妇GDM发生风险和妊娠结局，对改善母婴预后具有重要的临床意义。血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一种相对分子质量为170×103的同型二聚体双功能糖蛋白，由内皮细胞、脂肪细胞、血管平滑肌细胞等分泌产生，可促进糖基化产物的生成，加速动脉粥样硬化发展和促进糖尿病并发症的发生、发展[2]。正五聚蛋白-3(PTX-3)是新发现的炎症标志物，其在心血管疾病、动脉粥样硬化等病理情况下表达增高[3]。研究发现：血清PTX-3水平随着糖尿病肾病的病情加重逐渐升高，是糖尿病肾病早期筛查的重要参考指标[4]。胰腺衍生因子(PANDER)作为一种细胞因子，主要存在于内分泌腺体中。研究表明：2型糖尿病(T2DM)患者中血清PANDER水平明显升高[5]。目前，GDM患者体内血清VAP-1、PTX-3、PANDER表达尚不明确。因此，本文通过检测GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平，探讨其与患者不良妊娠结局的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年1月本院收治的GDM患者113例作为GDM组，另选同期于本院产检的健康孕妇80例作为对照组。GDM患者根据妊娠晚期不良妊娠结局(如生殖道感染、早产、胎儿窘迫等)的发生情况，分为妊娠良好组(86例)和妊娠不良组(27例)。GDM组纳入标准：(1)符合GDM的诊断标准[6]；(2)初次妊娠，且为单胎妊娠；(3)年龄>18岁。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾等器官功能异常者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)孕前有高血压、糖尿病及心血管疾病史者；(4)合并妊娠期其他特殊疾病者；(5)多胎妊娠者；(6)存在自身免疫性疾病者。GDM组年龄23～35岁、平均(28.71±3.52)岁，孕周24～28周、平均(26.39±1.58)周，孕前体质量指数(BMI)18～26 kg/m2、平均(23.79±1.54)kg/m2；对照组年龄22～35岁、平均(27.36±2.90)岁，孕周24～28周、平均(25.28±1.74)周，孕前BMI 19～26 kg/m2、平均(23.15±1.82)kg/m2。GDM组与对照组的年龄、孕周、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过本院医学伦理委员会审批，孕妇及其家属均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1仪器与试剂 Sigma2-16P/2-16KL台式高速离心机(德国SIGMA公司)、贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)、VAP-1试剂盒(试剂货号XY0001H269，上海信裕生物科技有限公司)、PTX-3试剂盒(试剂货号ybK411Hu，上海钰博生物科技有限公司)、PANDER试剂盒(试剂货号1529452057，上海将来实业股份有限公司)、空腹胰岛素(FINS)试剂盒(试剂货号YRX102568H，无锡云萃生物科技有限公司)。

1.2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER检测 所有受试者均晨起空腹状态下抽取外周静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，留取上清液，置于-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验及配套试剂盒检测血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平。采用AU5800全自动生化分析仪检测空腹血糖(FBG)，应用酶联免疫吸附试验及配套试剂盒检测FINS水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。所有操作均按照试剂盒说明书流程进行。

2 结 果

2.1GDM组与对照组血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比较 GDM组血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 GDM组与对照组血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比较

2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平与FBG、HOMA-IR的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，血清VAP-1水平与FBG、HOMA-IR呈正相关(r=0.385、0.416，P<0.05)；血清PTX-3与FBG、HOMA-IR呈正相关(r=0.452、0.393，P<0.05)，血清PANDER水平与FBG、HOMA-IR呈正相关(r=0.511、0.447，P<0.05)。

2.3不同妊娠结局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比较 妊娠良好组血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG、HOMA-IR水平低于妊娠不良组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同妊娠结局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG及HOMA-IR比较

2.4影响GDM患者不良妊娠结局的多因素分析 多因素Logistic回归模型分析显示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平升高是GDM患者不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响GDM患者不良妊娠结局的多因素分析

2.5血清VAP-1、PTX-3、PANDER对GDM患者不良妊娠结局的评估价值 ROC曲线分析显示，VAP-1预测GDM患者不良妊娠结局的曲线下面积(AUC)为0.763(95%CI：0.647～0.852)，最佳临界值为4.86 ng/mL，灵敏度为0.769，特异度为0.657；PTX-3预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.782(95%CI：0.687～0.873)，最佳临界值为3.11 ng/mL，灵敏度为0.795，特异度为0.600；PANDER预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.815(95%CI：0.700～0.896)，最佳临界值为519.72 ng/mL，灵敏度为0.667，特异度为0.800；3项联合检测预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.910(95%CI：0.881～0.972)，灵敏度为0.705，特异度为0.896，见图1。

图1 血清VAP-1、PTX-3、PANDER预测GDM患者不良妊娠结局的ROC曲线

3 讨 论

GDM是指因妊娠所致的糖代谢异常疾病，可表现为多饮、多尿等症状，孕产妇可出现代谢功能紊乱，致使胎儿发生缺氧，出现不良妊娠结局，也是导致母体及胎儿死亡的重要原因[7]。同时，GDM还容易导致孕妇肥胖、高血压、子痫前期等并发症出现，对母子的生命健康造成严重威胁[8]。据报道，若孕妇血糖长期处于较高水平，孕妇流产率为15%～30%，而孕妇产后产褥感染风险也大大提高，严重影响其生活质量[9]。因此，准确地预测GDM发生及评估妊娠结局，并采取有效的干预措施，对母婴结局的改善尤为重要。

VAP-1是一种酶和黏附分子，也是含铜的氨基脲酰脲氧化胺氧化酶，其具有官能团的单胺氧化酶活性，可催化伯胺分解以产生醛、过氧化氢和氨，它们是氧化应激的重要来源，可促进炎症病变的发生、发展。而VAP-1在血管壁中连续表达为跨膜糖蛋白，并与其他白细胞黏附分子一起促进炎症细胞向炎症环境中的累积[10]。据报道，GDM是一种多种炎症因子介导的炎症性疾病，VAP-1经不同途径参与胰岛素抵抗过程并逐步导致孕妇糖代谢异常[11]。研究发现，在细胞模型中，VAP-1可诱导脂肪细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞和肝组织吸收葡萄糖[12]。KUO等[12]报道血清VAP-1水平与GDM孕妇发生率增加密切相关。PTX-3是一种长链PTX蛋白，属于多聚体炎症介质，多种细胞(如内皮细胞、单核细胞、脂肪细胞等)可在促炎因子的刺激下产生PTX-3。PTX-3水平升高可提高内皮细胞的促凝作用，并通过抑制成纤维细胞生长因子的作用阻碍内皮修复，其也可加速组织损伤并抑制血管生成，而PTX-3水平升高与T2DM患者的血管功能障碍密切相关。同时，PTX-3水平升高也可促进GDM的发生发展，而高血糖水平可能触发血管炎症，导致PTX-3水平升高[13]。研究发现，血清PTX-3水平与胰岛素抵抗的过程相关，其血清水平在糖尿病及糖尿病肾病患者中明显增加[14]。PANDER是一种主要由胰腺β和α细胞释放的235个氨基酸的细胞因子，在生理条件下，PANDER参与调节胰岛素的正常分泌过程和葡萄糖稳态。在炎症和高血糖情况下，胰岛细胞中过度产生的PANDER可能会对β细胞功能产生负面影响，并与糖尿病发生密切相关[15]。研究发现，受孕期间的胰岛素抵抗是由于孕妇体内激素生成增加，脂肪细胞因子产生的变化，以及母体肥胖引起的；胰岛素抵抗也可导致GDM的发展，特别是在遗传和环境因素的共同作用下[16]。而胰腺β细胞功能障碍也参与了GDM的病理生理过程[17]。KOROGLU等[18]报道GDM患者血清PANDER水平明显增高，且与胰岛素抵抗呈正相关，是预测GDM发生的新的生物标志物。

HOMA-IR升高提示胰岛素靶器官对于胰岛素刺激的葡萄糖的摄取与利用水平降低，HOMA-IR是T2DM的发病基础[19]。本研究结果显示，GDM组血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于对照组，而血清VAP-1、PTX-3、PANDER与HOMA-IR呈正相关(r=0.416、0.393、0.447，P<0.05)，说明血清VAP-1、PTX-3、PANDER与GDM的发生密切相关，与既往报道[12,14,18]相一致；妊娠不良组血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于妊娠良好组(P<0.05)，提示血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平对GDM患者的不良妊娠结局具有一定预测作用；多因素Logistic回归模型分析显示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER升高是GDM患者不良妊娠结局的独立危险因素，提示VAP-1、PTX-3、PANDER可能影响GDM患者病情的进展。ROC曲线分析显示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER联合检测预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.910，均高于单独检测，提示联合检测血清VAP-1、PTX-3、PANDER对预测GDM患者不良妊娠结局具有较高的参考价值。但本研究样本量较小，且为单中心研究，结果可能存在偏差，今后需大样本量、多中心的前瞻性数据进一步研究论证。

综上所述，GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平明显升高，也是GDM患者不良妊娠结局的独立危险因素，联合检测血清VAP-1、PTX-3、PANDER对评估GDM患者不良妊娠结局有一定参考价值。