术中个体化血压管理对老年腹部大手术患者神经认知功能的影响

尚子祥，李锐*

1安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科，合肥 230601；2安徽医科大学麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室，合肥 230601

随着外科手术的普及，全球每年有超过3亿次外科手术，虽然65岁以上的老年人只占总人口的14%，却占总住院手术量的1/3[1-2]。外科操作及麻醉技术的发展显著降低了严重并发症的发生率，但不能有效预防围术期应激引起的老年大脑功能损伤[3]。其中，围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，表现为学习能力、注意力、记忆力及执行力下降[4-5]，主要包括术后谵妄和认知功能障碍。老年患者术后谵妄的发生率为7%～56%[6-7]，术后1、2、6个月认知功能障碍的发生率分别为47%、23%、16%[8]。PND会延长住院时间，严重影响患者的生活质量[4,9]。PND的危险因素包括年龄、受教育程度、手术类型、手术时长和术前衰弱等[9-11]。术中低血压也是PND的危险因素之一[12]，有效预防和治疗术中低血压可减少PND的发生，但目前尚无统一的术中血压管理标准，不同的血压水平对PND的影响尚不明确。本研究探讨了个体化术中血压管理策略对接受腹部大手术的老年患者术后神经认知功能的影响，以期为老年患者术中最佳血压管理水平的制定及PND的预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 本研究为前瞻性随机对照临床试验。选取2018年9月－2020年9月于安徽医科大学第二附属医院择期行腹部大手术的患者210例为研究对象。纳入标准：年龄＞65岁；美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiology，ASA)风险分级Ⅱ－Ⅲ级；预期手术时长2 h以上。排除标准：术前存在认知功能障碍，简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分＜23分；严重的术前高血压[收缩压(systolic pressure，SBP)≥180 mmHg，或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥110 mmHg]；合并其他精神系统疾病，如帕金森病及癫等；有严重视力障碍，无法理解和配合认知功能评估。本研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准[PJ-YX2018-017(F1)]，并在中国临床试验中心注册(https://www.chictr.org.cn/index.aspx，ChiCTR1800017786)，患者或家属签署知情同意书。

采用随机数字表法将患者分为个体化组(n=105)与对照组(n=105)，个体化组术中维持SBP波动在基础值的±10%以内，对照组维持SBP ≥90 mmHg或SBP下降不超过基础值的40%。血压基础值定义为患者入院后前3 d在病房安静状态下测得的血压均值。

1.2 麻醉方法 入手术室后连续监测心电图、脉搏血氧饱和度，行桡动脉及中心静脉穿刺，监测有创动脉血压和中心静脉压(central venous pressure，CVP)，采用脑电双频指数监测仪(美国Aspect公司)监测脑电双频指数(bispectral index，BIS)。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.025 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg完成麻醉诱导，气管插管后于Avance麻醉工作站(美国Datex-Ohmeda公司)行机械通气，新鲜气体流量2 L/min，潮气量6～8 ml/kg，吸呼比为1:2，呼吸频率10～16次/min，吸入氧浓度100%，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。麻醉维持：静脉输注丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、吸入七氟醚0.4～0.6 MAC、瑞芬太尼10～20 μg/(kg·h)、顺式阿曲库铵0.1～0.2 mg/(kg·h)，维持适宜的麻醉深度(维持BIS 40～60)。术毕停用丙泊酚和瑞芬太尼，患者恢复自主呼吸后常规静脉注射阿托品0.02 mg/kg和新斯的明0.05 mg/kg拮抗残余肌松效应，清醒后拔除气管导管，送麻醉恢复室或重症监护室，术后镇痛采用静脉自控镇痛，镇痛泵处方为舒芬太尼150 μg+格拉司琼2 mg稀释至100 ml生理盐水中，背景剂量2 ml/h。

1.3 血压管理 补液速度5～7 ml(kg·h)，CVP维持在5～12 cmH2O，以晶胶体积比2:1纠正失血量。为了达到各组预定的血压水平，在满足BIS 40～60的条件下，若个体化组SBP下降超过基础值的10%、对照组SBP＜90 mmHg或SBP下降超过基础值的40%，则静脉泵注去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)，起始剂量0.02 μg/(kg·min)，根据情况在0.02～0.1 μg/(kg·min)范围内调整剂量[13]，维持血压在目标范围内；若心率(heart rate，HR)＜60次/min并伴有低血压或者HR＜50次/min持续1 min以上，则静脉注射阿托品0.25 mg/次和(或)麻黄碱6 mg/次。若发生高血压(SBP＞180 mmHg)，则静脉注射尼卡地平0.2～0.5 mg/次；若HR＞100次/min，则静脉注射艾司洛尔10 mg/次。

1.4 观察指标 记录两组患者的性别、年龄、ASA分级、体重指数(body mass index，BMI)、术前MMSE评分、血压、术前合并症等基本资料；诱导前(T0)、手术开始(T1)，手术开始后30 min(T2)、60 min(T3)、90 min(T4)、120 min(T5)、150 min(T6)，以及手术结束时(T7)的血压、HR和BIS；手术时间、术中液体输入量、尿量、血管活性药物使用情况。

1.4.1 主要指标 (1)术后第1、3、7天的中文修订版谵妄诊断量表(confusion assessment method-Chinese reversion，CAM-CR)[14]评分和MMSE评分[15]，并计算术后第1、3、7天MMSE评分与术前1 d的差值(ΔMMSE)；(2)术后1个月的修订版认知功能电话问卷(telephone interview for cognitive statusmodified，TICS-m)评分。

1.4.2 次要指标 术后第1、3天的疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分，术后拔除腹腔引流管时间，术后胃肠道首次通气时间，住院总时间，以及术后1个月的严重并发症发生情况，包括肺部感染、充血性心力衰竭、心肌梗死、急性肾损伤、脑卒中等。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。采用Shapiro-wilk方法对计量资料进行正态性检验，符合正态分布者以表示，两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布者以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。组内不同时间点比较采用重复测量的方差分析。计数资料以率(%)表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组术前基线资料比较 两组患者性别、年龄、ASA分级、BMI、文化程度、MMSE评分及术前合并症差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 两组老年腹部大手术患者术前基线资料比较(n=105)Tab.1 Comparison of the baseline data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

2.2 两组围术期资料比较 两组术中丙泊酚、瑞芬太尼及顺阿曲库铵用量差异无统计学意义(P＞0.05)。两组术中麻黄碱、艾司洛尔、尼卡地平等血管活性药物使用情况差异无统计学意义(P＞0.05)。与对照组比较，个体化组使用去甲肾上腺素患者占比明显增加，差异有统计学意义(72.4%vs. 19.0%，P＜0.001)(表2)。

表2 两组老年腹部大手术患者术中麻醉药物和血管活性药物使用情况比较(n=105)Tab.2 Comparison of intraoperative consumption of anesthetics and vasoactive drugs of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

与对照组比较，个体化组术后引流管放置时间和住院时间明显缩短(P＜0.05)。两组患者手术时间、输液总量、出血量、尿量、术后首次通气时间差异无统计学意义(P＞0.05)(表3)。

表3 两组老年腹部大手术患者术中资料和术后恢复情况比较(, n=105)Tab.3 Comparison of intra- and post-operative recovery data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表3 两组老年腹部大手术患者术中资料和术后恢复情况比较(, n=105)Tab.3 Comparison of intra- and post-operative recovery data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

(1)引流管放置时间为从手术结束至腹腔引流管拔除的天数

项目 个体化组 对照组 t P手术时间(min) 250.1±56.0 256.8±62.2 0.5300.598术中输液总量(ml) 1713.3±387.41762.2±454.30.5430.588术中出血量(ml) 226.4±61.5 220.5±58.4 0.4470.390术中尿量(ml) 346.7±128.9 337.8±112.70.3700.712引流管放置时间(1)(d) 10.9±3.5 12.8±5.0 2.0920.039术后首次通气时间(d) 3.8±1.5 3.6±1.1 0.4030.689住院时间(d) 21.0±5.6 23.6±6.2 2.1110.038

2.3 两组术中不同时间点血压、HR、BIS比较与T0时比较，两组T1－T7时SBP、MAP和BIS明显降低(P＜0.05)，个体化组T1－T3、T5－T7时DBP明显降低(P＜0.05)，对照组T1－T7时DBP明显降低(P＜0.05)。与T0时比较，两组T1－T6时HR明显减慢(P＜0.05)。与对照组比较，个体化组T1－T7时SBP、MAP明显升高(P＜0.05)，T4时DBP明显升高(P＜0.05)(表4)。

表4 两组老年腹部大手术患者术中不同时间点血压、HR、BIS比较 (, n=105)Tab.4 Comparison of blood pressure, HR and BIS at various time points of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表4 两组老年腹部大手术患者术中不同时间点血压、HR、BIS比较 (, n=105)Tab.4 Comparison of blood pressure, HR and BIS at various time points of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

SBP. 收缩压；DBP. 舒张压；MAP. 平均动脉压；HR. 心率；BIS. 脑电双频指数；与T0时比较，(1)P＜0.05；与对照组比较，(2)P＜0.05。

项目 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7个体化组SBP(mmHg) 136.3±14.7120.4±17.9(1)(2)123.4±14.8(1)(2)121.9±15.2(1)(2)126.2±13.8(1)(2)120.0±14.8(1)(2)120.7±13.7(1)(2)122.6±17.6(1)(2)DBP(mmHg) 75.4±9.2 66.1±10.9(1) 67.2±8.9(1) 66.8±9.3(1) 69.8±10.6(2) 65.3±9.4(1) 65.3±7.6(1) 66.5±9.2(1)MAP(mmHg) 95.7±9.3 84.2±12.3(1)(2) 85.9±9.6(1)(2) 85.2±9.9(1)(2) 88.6±9.9(1)(2) 83.6±9.4(1)(2) 83.8±8.7(1)(2) 85.2±10.4(1)(2)HR(次/min) 73.6±8.0 63.1±8.3(1) 62.3±6.8(1) 62.0±8.3(1) 63.7±7.0(1) 65.6±8.8(1) 68.4±6.6(1) 74.4±9.3 BIS 96.5±3.6 44.6±4.5(1) 45.2±5.2(1) 48.0±4.8(1) 46.4±3.8(1) 46.0±5.0(1) 50.7±5.0(1) 76.6±7.1(1)对照组SBP(mmHg) 137.8±13.5112.0±16.2(1) 113.9±10.3(1) 112.3±12.6(1) 114.2±11.9(1) 110.0±12.3(1) 111.3±12.9(1) 113.5±15.1(1)DBP(mmHg) 76.2±8.1 63.2±8.3(1) 63.9±8.0(1) 63.5±8.0(1) 66.8±7.5(1) 62.9±7.0(1) 63.1±8.3(1) 63.4±8.7(1)MAP(mmHg) 96.7±7.8 79.3±10.4(1) 80.6±7.1(1) 79.7±8.1(1) 81.6±7.5(1) 78.7±7.7(1) 79.3±8.8(1) 80.2±9.9(1)HR(次/min) 72.9±8.1 62.2±6.5(1) 62.2±6.6(1) 62.4±7.4(1) 62.9±8.2(1) 64.9±9.2(1) 67.7±7.5(1) 73.9±10.2 BIS 95.9±3.0 43.2±5.1(1) 44.8±6.0(1) 47.1±5.5(1) 45.7±4.6(1) 46.3±4.7(1) 48.5±4.8(1) 75.5±8.0(1)

2.4 两组术后认知情况比较 与术前基础值比较，两组术后第1、3天MMSE评分明显降低(P＜0.05)，对照组术后第7天MMSE评分明显降低(P＜0.05)。与对照组比较，个体化组术后第1、3天MMSE评分明显升高(P＜0.05)，ΔMMSE和CAM-CR评分明显降低(P＜0.05)。两组术后第1、3天VAS评分差异无统计学意义(P＞0.05)(表5)。

表5 两组老年腹部大手术患者不同时间点MMSE、ΔMMSE、CAM-CR与VAS评分比较(, n=105)Tab.5 Comparison of MMSE, ΔMMSE, CAM-CR and VAS scores at various time points of elderly patient in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表5 两组老年腹部大手术患者不同时间点MMSE、ΔMMSE、CAM-CR与VAS评分比较(, n=105)Tab.5 Comparison of MMSE, ΔMMSE, CAM-CR and VAS scores at various time points of elderly patient in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

MMSE. 简易智能精神状态量表；CAM-CR. 中文修订版谵妄诊断量表；VAS. 视觉模拟量表；ΔMMSE. MMSE实测值减去术前基础值；与MMSE基础值比较，(1)P＜0.05。

项目 个体化组 对照组 t P MMSE评分(分)基础值 26.1±2.0 26.5±1.9 0.540 0.590术后第1天 24.0±2.8(1) 22.8±2.7(1) 2.124 0.032术后第3天 24.7±2.7(1) 23.6±2.4(1) 2.125 0.037术后第7天 25.3±2.6 25.1±2.5(1) 0.414 0.677 ΔMMSE术后第1天 -2.0±2.5 -3.5±2.3 2.859 0.005术后第3天 -1.3±2.5 -2.7±1.6 3.044 0.003术后第7天 -0.7±2.1 -1.2±1.4 1.294 0.199 CAM-CR评分(分)术后第1天 15.4±3.6 17.2±4.2 2.089 0.040术后第3天 12.8±2.7 14.2±3.1 2.236 0.028术后第7天 11.4±0.7 11.6±0.8 1.380 0.171 VAS评分(分)术后第1天 1.9±1.9 2.3±2.0 0.615 0.540术后第3天 1.9±1.5 1.7±1.7 0.409 0.683

两组术后1个月TICS-m评分差异无统计学意义(P＞0.05)。个体化组有31例(29.5%，31/105)、对照组有35例(33.3%，35/105)出现认知功能受损，差异无统计学意义(P＞0.05)。个体化组和对照组分别有11例(10.5%，11/105)和13例(12.4%，13/105)出现严重并发症，差异无统计学意义(表6)。

表6 两组老年腹部大手术患者术后1个月TICS-m评分及并发症发生情况比较(n=105)Tab.6 Comparison of TICS-m score and complications at 1 month postoperatively of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

3 讨 论

老年患者是PND的高危群体，血管硬化和交感神经张力增加导致血压调节能力受损，易引起围术期低血压，导致大脑发生缺血性损伤[16]。因此，针对个体生理特点制定的血压目标值可能更适合老年患者。本研究将术中SBP波动维持在基础值的±10%以内，有助于改善老年腹部大手术患者术后早期神经认知功能，并缩短住院时间，但对术后1个月神经认知功能无明显影响。

术中血压与PND的关系一直存在争议，主要因血压管理水平、基础血压的定义以及血压分析方法不同所致。ISPOCD研究发现，术中MAP在30 min内下降基线值的40%以上与PND的发展无关[9]。Hirsch等[17]发现，术后谵妄与术中SBP的波动关系密切，而与低血压及其持续时间无关。最近一项随机对照研究以术前基础血压值为参考，发现术中维持血压高于基础值的10%有利于降低术后谵妄的发生率[18]。Futier等[13]发现，术中SBP波动控制在基线值的10%以内可显著降低术后重要器官功能障碍的发生率，改善基于格拉斯哥昏迷评分的意识状态，但该评分主要用于脑外伤、颅脑术后等不同程度昏迷的患者，并不适用于普通外科患者。因此，本研究以SBP基础值的±10%为干预阈值，结果显示个体化组术后第1、3天的认知表现明显优于对照组，提示本方案可能通过增加脑组织灌注而改善老年患者术后早期神经认知功能。两组术后第7天MMSE评分基本恢复至基础水平，考虑与PND多发生于术后早期有关，该变化趋势与部分随机对照试验结果相似[18-20]。

与单纯激活α受体的去氧肾上腺素相比，NE可同时激活分布在心脏和下腔静脉的部分β受体，进而增加回心血量和心输出量，且对心率和心排量影响较小，能更有效地纠正低血压[21]。本研究中NE起始剂量为0.02 μg/(kg·min)，术中根据血压水平实时调整，使血压管理更为精细化。个体化组70%以上的患者使用了NE，对血管活性药物的需求明显增加，但两组用量差异无统计学意义。本研究中个体化组患者能够较早拔除引流管，出院时间较对照组缩短，考虑可能与改善组织氧合和灌注从而减少器官炎症及渗出有关，但两者之间的联系有待进一步探讨。

CAM-CR和MMSE均是目前常用的神经功能评估量表。CAM-CR是根据谵妄诊断量表(confusion assessment method，CAM)修订的适合我国使用的量表，其项目齐全，不易漏诊[14]。MMSE量表内容完善，其结果与教育程度相关，文盲通常不低于17分，小学水平在20分以上，初中及以上水平在24分以上[15]。本组患者平均受教育程度为5年，相当于小学水平，而MMSE评分高达26分，考虑与量表难度较小，易取得高分有关[22]。因术前低认知功能与术后认知功能减退密切相关[23]，故本研究将术前MMSE评分低于23分的患者排除[9]，一定程度上减少了术前认知功能对结果的影响。有研究显示，TICS-m问卷与MMSE量表相关性良好，敏感性及特异性更高[24]。按照低于31分为认知功能受损的判定标准，本研究发现术后1个月认知功能受损发生率为31.4%，低于Daiello等[8]报道的发生率(47%)，考虑与后者纳入患者的年龄更大有关。本研究两组认知功能受损发生率差异无统计学意义，未发现本方案在改善术后远期认知功能上的价值。

本研究存在以下局限性：虽然TICS-m问卷与MMSE量表相关性较好，但量表前后不一致可能会在一定程度上掩盖术后认知功能的动态变化；短暂的术中低血压也可能与术后不良事件相关[25]，本研究未详细记录术中低血压的发生次数和持续时间，因此不能排除短暂低血压干扰研究结果的可能性。

综上所述，本研究结果表明，老年腹部大手术患者术中维持SBP波动在基础值±10%以内的个体化管理策略，有助于改善术后早期神经认知功能，缩短住院时间，但对术后1个月的神经认知功能无明显影响。