临床药师参与重症中枢神经系统感染会诊分析

张建东 韩晶晶 王红宇 陈楠 方圆

作者单位：1 郑州人民医院药学部；2 重症医学科，河南 郑州 450003

1 临床资料

病例1，女，62 岁，体重61kg，主因“头晕、言语不清、肢体无力6d”入我院。2016年6月8日在全麻下行脑血管造影+前交通动脉瘤栓塞术。6月14日患者出现发热，体温39.5℃，考虑为颅内感染，经验性给予头孢他啶（2g，q8h）抗感染治疗。6月17日凌晨3 时10 分，患者烦躁，体温40.1℃，呼吸困难，双下肺可闻及湿罗音，心率波动在115～125次/min，呼吸30～45 次/min，血常规：WBC 22.78×109/L，CRP 192.1mg/L，PCT 13.17ng/ml，转入重症医学科。入科后，腰椎穿刺示脓性脑脊液，脑脊液生化示潘氏试验4+，镜检白细胞数量246 570 个/L，测得颅内压420mmH2O，考虑颅内感染。肝肾功能：Alb 38.5g/L，BUN 4.07mmol/L，CREA 48μmol/L，UA 392μmol/L，医师经验性给予美罗培南（2g，q8h，ivgtt）+万古霉素（1g，q12h，ivgtt）抗感染治疗。临床药师建议延长美罗培南输注时间为3h，万古霉素输注时间＞60min。6月21日，患者脑脊液培养出泛耐药大肠埃希菌，仅对阿米卡星、氯霉素敏感，对美罗培南耐药，最小抑菌浓度（MIC）为16μg/ml，医师停用万古霉素。6月24日，血培养、脑脊液培养一致：泛耐药大肠埃希菌（药敏结果同上），患者间断发热，体温最高38.6℃，炎性指标及脑脊液中白细胞数均呈缓慢下降趋势，但患者意识一直处于昏睡甚至昏迷状态，医师加用阿米卡星（0.4g，q12h）抗感染治疗。临床药师建议调整给药方案（0.8g，qd），疗程不超过14d。7月3日患者脑脊液、血培养均提示阴性，脑脊液透亮度逐渐由浑浊变为澄清，患者能简单对话，监测肾功能无明显异常，BUN 3.86mmol/L，CREA 54μmol/L，医师停用阿米卡星，单用美罗培南抗感染治疗，转入普通病房。7月16日，患者神志清楚，沟通正常，脑脊液、血培养阴性，复查脑脊液生化及炎性指标基本正常，好转出院。

病例2，女，49 岁，体重66kg，1 个月前无明显诱因出现全腹疼痛，呈持续性钝痛，伴恶心、呕吐，餐后加重，间断发热，体温最高39.0℃，当地医院给予消炎药物对症治疗后症状稍缓解。1d 前自诉腹痛加重，呕吐频繁，伴乏力、纳差，再次前往当地医院，治疗后腹痛无明显缓解，于2019年7月25日转入我院。患者有系统性红斑狼疮病史10年、癫痫病史30年，长期服用强的松、硫酸羟氯喹、环磷酰胺、卡马西平、苯巴比妥片。腹部CT 示：①肝右叶点状钙化灶；②肠管内较多气体影，肠管稍扩张，肠系膜区条絮状稍高密度影，考虑炎性渗出性改变；③盆腔内少量积液。WBC 2.44×109/L，NE 87.7%，CRP 53.31mg/L，白蛋白25.1g/L。7月25～27日初始经验性使用哌拉西林他唑巴坦（4.5g，q8h），患者处于系统性红斑狼疮活动期，甲泼尼龙琥珀酸钠60mg/d 冲击治疗。8月2日患者出现发热，体温最高38.2℃。8月5日患者间断低热，体温最高37.9℃，PCT 0.30ng/ml，血培养回报白色念珠菌，医师加用氟康唑注射液（0.4g，ivgtt，qd）。8月8日患者神志清，精神尚可，无发热、头痛、腹胀腹痛。WBC 2.19×109/L，CRP 15.07mg/L，PCT 0.49ng/ml，卡马西平血药浓度5.35μg/ml。8月14日患者神志清，精神可，诉头痛，头颅MRI 平扫示：左侧颞叶异常信号，考虑炎性病变，伴积脓，WBC 3.64×109/L，CRP 13.41mg/L，PCT 0.40ng/ml。脑脊液常规：白细胞0.01×109/L，蛋白40.36mg/dl。临床药师会诊后调整治疗方案：加用头孢曲松（2g，q12h），氟康唑注射液调整为0.8g，qd。8月26日患者神情淡漠，稍烦躁，间断头部胀痛。头颅MRI 平扫示：左侧颞叶脑脓肿、水肿减轻，病变缩小。WBC 4.49×109/L，NE 72.2%，CRP 9.36mg/L，药师建议停用头孢曲松。9月4日患者言行紊乱，自言自语，可疑存在幻视，烦躁不安，反应迟钝。MRI 检查对比病变略减小，病灶周围水肿较前明显减少，复查卡马西平血药浓度6.58μg/ml，临床药师考虑氟康唑注射液不良反应，建议调整剂量为0.6g，qd。9月7日患者精神症状较前明显改善，腹部症状缓解，颅内病灶较前缩小，病情稳定出院。出院医嘱：氟康唑胶囊0.6g，qd，po；硫酸羟氯喹片0.2g，bid，po；阿法骨化醇软胶囊0.5μg，qd，po。出院3 个月后（2019年12月13日）复查MRI 病灶较前明显缩小，无明显不良反应，继续服用氟康唑胶囊（0.6g，qd）。出院7 个月后（2020年4月7日）复查MRI 脑脓肿基本消失，停用氟康唑胶囊。患者头颅MRI 见图1。

图1 患者头颅MRI

病例3，男，34 岁，体重55kg，主诉“25d 前无明显诱因出现左下肢疼痛加重，伴左下肢活动受限，流鼻涕”，外院予以骨髓穿刺活检，排除血液系统疾病后，MRI 平扫+增强示：左侧股骨颈、股骨上段软组织内占位并累及骨皮质破坏，皮下软组织水肿，脑部多发异常信号，考虑脑脓肿。PET-CT 显示脾脏、中央及外周骨髓、双肺软组织影代谢活跃，考虑炎症。2020年12月30日上述疼痛逐渐加重伴头痛、恶心呕吐及言语不清，外院给予头孢美唑、左氧氟沙星，效果差，12月31日转入我院。2021年1月1日患者头痛、恶心呕吐伴左下肢剧烈疼痛。左下肢大腿处肿胀、皮温升高、压痛明显，左下肢活动受限。血常规：WBC 26.13×109/L，NE 85.4%，CRP 174.41mg/L，PCT 0.25ng/ml；肝肾功能：ALP 62U/L，ALT 42U/L，AST 22U/L，CREA 47μmol/L。医师经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠（4.5g，q8h，ivgtt）+万古霉素（1g，q12h，ivgtt）。1月2日患者伤口脓液革兰染色涂片：革兰阳性杆菌。1月4日患者左股骨上段脓液及脑脊液采用二代测序（NGS）技术进行测序：鼻疽诺卡菌，序列数1104。血常规：WBC 28.74×109/L，NE 86.0%，CRP 108.93mg/L，PCT 0.16ng/ml。临床药师会诊后建议使用亚胺培南西司他丁（0.5g+100mlNS，q6h）+阿米卡星（0.8g+250mlNS，qd，滴注1h）+复方磺胺甲恶唑片（0.96g，q6h，po），疗程6 周。1月5日患者左股骨上段疼痛加重。左下肢大腿处肿胀较前减轻，皮温升高，压痛明显。血常规：WBC 20.54×109/L，NE 85.3%，PLT 178×109/L，CRP 64.19mg/L。肝肾功能：GGT 192U/L，ALT 190U/L，AST 146U/L，CREA 41μmol/L。患者肝酶明显升高，考虑抗菌药物引起的药物性肝损害，鉴于抗感染方案的重要性，权衡利弊，给予复方甘草酸苷对症支持。1月11日患者行左股骨上段骨髓炎清创+抗生素骨水泥链珠植入+VSD 负压吸引术，术后第3 天患者左股骨上段疼痛肿胀减轻。1月22日复查MRI 及CT，颅内及肺部脓肿均不同程度缩小。2月7日复查MRI 脑脓肿较1月22日明显缩小。2月10日患者临床症状明显好转，感染指标及肝肾功能正常，未出现听力损伤。临床药师建议出院继续口服复方磺胺甲恶唑片（0.96g，q8h）+利奈唑胺片（0.6g，q12h），定期复查。患者头颅MRI 见图2。

图2 患者头颅MRI

2 讨论

2.1 药动学/药效学（PK/PD）原理优化泛耐药颅内感染给药方案（病例1）美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，在体内代谢半衰期较短，常以给药间隔内血药浓度超过致病菌MIC 的持续时间（T＞MIC）作为PK/PD 参数，T＞MIC 为20%时对敏感菌有抑菌效应，T＞MIC 为40%时可对敏感菌表现出最大杀菌效应。为了达到T＞MIC 超过40%的PK/PD 指标，可采用增加给药剂量、延长输注时间等措施。24h 持续输注法是治疗方案之一，但美罗培南配置好的溶液在室温下稳定性较差，说明书要求配置好的溶液室温下输注时间不超过6h，37℃的环境下24h 分解超过 50%[1]。多个指南也指出，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16μg/ml），可通过延长美罗培南的输注时间增加T＞MIC，从而增加对多重耐药菌的抗菌效果[2]。对于严重的多重耐药菌引起的感染患者，目前推荐美罗培南连续输注时间在3h左右[3]。患者血培养及脑脊液连续培养出的大肠埃希菌对美罗培南体外MIC 为16μg/ml，结合PK/PD原理，临床药师提出延长美罗培南的输注时间为3h持续输注，在未联用阿米卡星之前也取得了一定的治疗效果。

阿米卡星属于浓度依赖性抗菌药物，主要经肾脏消除，具有浓度依赖性和抗生素后效应（PAE），峰浓度与MIC 的比值（Cmax/MIC）是杀菌疗效的指标。每日单次给药较多次给药具有更大的 Cmax/MIC，产生较长PAE。阿米卡星的主要不良反应为耳、肾毒性，耳毒性主要是药物在内耳组织（耳蜗前庭）中蓄积的结果，产生毒性的大小与血药谷浓度密切相关，而与每次给药剂量关系不大。每日分次给药使谷浓度维持一个较高水平，易使药物渗入内耳淋巴结液中，蓄积量增加而产生毒性。若每日治疗剂量一次给予，则血药谷浓度较低，药物渗入内耳组织中减少，引起药物毒性作用的趋势减弱。同样，肾毒性主要是药物在肾皮质内蓄积的结果，其蓄积程度与给药方案密切相关。肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。日剂量单次给药虽然Cmax 相对较高，但是肾皮质对药物摄取并无明显增加；一日多次给药尽管Cmax 相对较低，但因维持时间长而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒[4]。

目前国内阿米卡星说明书无脑膜炎的适应证，临床药师查阅2015 抗菌药物超说明书用法专家共识以及2004 美国感染病学会（IDSA）细菌性脑膜炎治疗指南[5，6]，在脑膜炎时阿米卡星推荐剂量为15mg/kg，分3 次给药。依据PK/PD 原理，多次给药会有较高的谷浓度，潜在的耳、肾毒性风险加大。患者为老年女性，给药前肾功能正常，综合药敏试验结果，在考虑联合用药的前提下，临床药师建议不超过14d 的短疗程治疗，避免药物蓄积引起的不良反应。2015 抗菌药物超说明书用法专家共识以及2004 IDSA 细菌性脑膜炎治疗指南推荐的均为传统的单药多次给药方案，并未考虑到联合用药以及PK/PD 的最新研究。基于以上原因，临床药师建议医师每日1 次给药，治疗过程中密切监测耳、肾功能。经阿米卡星治疗10d 后，患者的临床症状以及脑脊液生化指标明显好转，病原学培养转阴，测得BUN 3.86mmol/L，CREA 54μmol/L，肾功能无明显异常，听力无明显损伤，随即停用阿米卡星。

2.2 药物相互作用、药物监测、不良反应处理等方法协助治愈念珠菌脑脓肿（病例2）患者入院12d 血培养为白色念珠菌（氟康唑敏感），符合念珠菌血症的诊断标准[7，8]。治疗上，医师结合药敏结果以及患者自身经济原因，经验性给予氟康唑注射液0.4g，qd（首剂0.8g）。在入院第21 天，患者出现头痛症状，MRI 提示颅内脓肿形成。临床药师会诊后结合之前病原学结果考虑颅内脓肿形成原因可能是念珠菌血症血流播散导致，同时不排除新发病原菌感染，使用氟康唑效果不佳的可能原因是剂量不足。

氟康唑既是肝药酶P450 的底物，又是CYP2C9的强效抑制剂和CYP3A4 的中效抑制剂。卡马西平为CYP 酶的诱导剂，当氟康唑与卡马西平合用时可产生明显的相互作用。一方面，卡马西平作为诱导剂可导致CYP 酶活性增加，加速氟康唑代谢，使氟康唑的浓度显著下降，导致治疗失败[9，10]。另一方面，氟康唑作为CYP 酶的抑制剂可以使卡马西平的AUC 增加30%左右，血药浓度升高甚至中毒[11]。

患者白色念珠菌血症诊断明确，初始治疗使用氟康唑0.4g，qd 的给药方案，治疗失败的原因考虑与卡马西平诱导氟康唑血药浓度下降有关。氟康唑为浓度依赖性抗菌药物，脑脊液浓度较高。隐球菌脑膜炎治疗指南推荐氟康唑剂量为0.8g，IDSA及我国念珠菌病治疗指南推荐中枢神经系统敏感的念珠菌感染时氟康唑剂量为6～12mg/kg，文献报道高剂量的氟康唑也具有良好的安全性[7，8，12]，结合不排除其他病原菌感染可能，临床药师建议调整给药方案为头孢曲松（2g，q12h）+氟康唑（0.8g，qd）。调整方案治疗12d 后，患者MRI 提示脓肿较前明显减轻，临床症状好转，无明显其他病原学证据，考虑病因主要为念珠菌播散，药物治疗有效，停用头孢曲松。

患者第42 天出现言行紊乱、自言自语等精神异常症状，初始考虑与卡马西平血药浓度升高引起的不良反应有关。复查卡马西平血药浓度6.58μg/ml，在安全有效范围内，卡马西平引起的不良反应可能性较小。临床药师查阅相关文献资料，氟康唑也有精神异常的不良反应报道[13，14]。考虑真菌脑脓肿疗程较长，停用氟康唑风险较大，换用其他药物治疗经济性不佳或毒性反应加大，建议减量至0.6g。用药方案调整3d 后，患者精神异常症状消失。按照不良反应判定原则，精神异常很可能是氟康唑引起的不良反应。患者出院后序贯口服氟康唑胶囊0.6g 治疗，7 个月后复查影像学脑脓肿基本完全消失，未再出现明显不良反应。

2.3 临床药师基于NGS 技术协助诊治诺卡菌多发脑脓肿（病例3）中枢神经系统（CNS）感染的病死率一直居高不下，明确CNS 感染的病原体类型，对于降低CNS 感染病死率和减少后遗症具有重要作用。目前脑脊液的病原体检测仍以脑脊液涂片行形态学鉴定、细菌培养和抗原检测为主，各种方法均有局限性，总体阳性率仍偏低，超过50%的CNS 感染患者最终无法明确病原诊断[15]。2014年Kommedal 等[16]首次对脑脓肿手术标本采用16SrDNA 测序技术发现了嗜多糖芽孢杆菌、核酸杆菌和中间链球菌。目前，在常见病原体之外，NGS在CNS 感染中已成功检测到多种新发及少见病原体，如羊布鲁菌、星状病毒、热带假丝酵母、狒狒巴拉姆希阿米巴等。对于慢性CNS 感染患者，NGS检测罕见、少见病原体的能力可显著提高患者病原学确诊率。在一项针对结核性脑膜炎患者的队列研究中，NGS 被证实可提高患者的病原体检出率，对于急性CNS 感染患者，在完成常规生化检查和培养之后，若仍未获得明确的病原学依据，建议将NGS 作为二线首选检测手段[17]。因此，如果通过NGS 快速进行细菌鉴定，则可以及时调整抗菌药，并可能改善CNS 感染患者预后。病例3 转入我院后，利用NGS 技术测定脑脊液、伤口分泌物标本均为鼻疽诺卡菌，结合影像学特点、临床表现，符合诺卡菌引起的多发感染[18]。

目前对危及生命、多器官受累的重度诺卡菌感染，多数指南推荐三药联合方案，TMP（15mg·kg-1·d-1）-SMX（75mg·kg-1·d-1分2～4 次iv 或po）+亚胺培南（500mg，iv，q6h）+阿米卡星（15mg/kg，qd）。在静脉治疗至少6 周后且有明确的临床改善证据时，改为口服联合治疗（根据药敏试验结果选用两种药物）。口服治疗后应密切监测，以确保持续临床有效[19]。

患者改为三药联合方案后，临床药师告知患者多饮水，避免口服磺胺引起的结晶尿，规律服药。同时告知医师定期监测患者肝肾功能及听力，疗程控制在6 周左右。期间患者出现一过性药物性肝损害，权衡利弊后给予对症治疗，肝功能未再出现异常。经6 周静脉诱导治疗，临床表现及影像学提示明显好转，给予二联口服药物序贯治疗，疗程6～12 个月。在定期随访中，患者无明显不适，影像学继续好转。

临床药师对3 例复杂重症感染患者进行药学会诊，结合药学专业特长给予针对性指导，均取得满意的治疗效果。从PK/PD 原理给药优化到药物监测、NGS 技术的应用，临床药师融入治疗团队中，确定及优化个体化给药方案、处理药物不良反应、进行用药监护、用药指导及随访等，保证了患者的药物治疗安全、有效、经济，体现了临床药师的价值。