血必净注射液联合加贝酯对重症急性胰腺炎患者血流动力学及肠黏膜屏障功能的影响

丁 勇，龙四军，李 静

(义马煤业集团股份有限公司总医院重症医学科，义马 472300)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatiti，SAP)治疗以药物治疗为主，包括抗菌药物、胰蛋白酶抑制剂等[1]。加贝酯是SAP患者的常用非肽类蛋白酶抑制剂之一，可有效抑制胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶等多种蛋白酶的活性，从而抑制蛋白酶引起的病理生理变化、治疗疾病、促进病情转归[2]。但SAP患者体内有大量肠源性内毒素，使患者肠黏膜屏障功能受到不同程度损伤，导致肠道细菌和内毒素发生移位，继而加重患者的血流动力学紊乱程度[3]。而加贝酯单用对患者肠黏膜屏障功能和血流动力学改善效果欠佳，加之SAP患者多病情危重，导致仅单纯采用加贝酯治疗效果不佳，故需在使用加贝酯治疗的基础上辅以可改善患者血流动力学和肠黏膜屏障功能的药物治疗，以提高获益。近年来，中成药已逐渐应用于多种疾病治疗中，如血必净在胰腺炎、脓毒症等多种疾病中均有应用，且疗效较好[4]。但目前有关血必净注射液联合加贝酯治疗SAP的研究较少，联合用药的安全性及有效性尚未明确。本研究主要分析血必净注射液联合加贝酯对SAP患者血流动力学及肠黏膜屏障功能的影响，以期为后续SAP患者的合理治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月～2019年10月本院收治的86例SAP患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例。对照组：男性23例，女性20例；年龄28～41岁，平均年龄(34.58±2.03)岁；病程 3～24 h，平均病程(13.56±2.47)h；急性生理学及慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)[5]26～47分，平均评分(37.74±5.95)分；并发症：28例急性胰周液体积聚，30例急性坏死物积聚，7例全身炎症反应综合征，2例多器官功能衰竭。观察组：男性25例，女性18例；年龄29～41岁，平均年龄(34.71±2.05)岁；病程4～24 h，平均病程(13.68±2.49)h；APACHEⅡ评分25～45分，平均APACHEⅡ评分(38.04±5.00)分；并发症：26例急性胰周液体积聚，31例急性坏死物积聚，4例全身炎症反应综合征，1例多器官功能衰竭。两组一般资料对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准(伦理批件号202004055)，患者知情并签署知情同意书。

纳入标准：① 符合《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南》(2014年，天津)[6]SAP相关诊断标准，且均经腹部计算机断层扫描(CT)及实验室检查指标等确诊者。② 首次急性发作，发作时间≤24 h者。③ 生命体征平稳者。

排除标准：① 合并胆源性胰腺炎、胰腺肿瘤等其他消化系统疾病者。② 合并恶性肿瘤者。③ 合并创伤、烧伤等非感染性炎性反应及细菌引起的全身炎症反应综合征者。④ 哺乳期和妊娠期女性患者。⑤ 有相关药物过敏史者。

1.2 治疗方法

常规治疗：参照相关资料[6]，给予补充体液、镇痛等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组给予注射用甲磺酸加贝酯(常州四药制药有限公司，生产批号20171120，国药准字H20059767，规格0.1 g)300 mg加入5%葡萄糖500 ml中充分混合，静脉滴注，滴注速度控制在1 mg/(kg·h)以内，qd，待症状减轻后，用药量可改为100 mg/d，qd，连续治疗10天。

观察组：在常规治疗基础上给予血必净注射液联合加贝酯治疗：血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，生产批号20171021，国药准字Z20040033，规格每支装10 ml)50 ml加入至生理盐水100 ml充分混合，静脉滴注，滴注时间30～40 min内，tid，连续治疗10天；加贝酯给药方式同对照组。

1.3 评价指标

① 病情评分：采用APACHEⅡ评估对比两组病情。APACHEⅡ评分：由急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分等3个部分组成，总分71分，分值越高病情越重。② 血流动力学：治疗前、治疗10天时，采用AN4700无创血流动力学监测系统(美国Analogic公司)监测两组心率(heart rate，HR)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、中心静脉压(central venous pressure，CVP)等血流动力学指标。③ 肠黏膜屏障功能：分别采集两组治疗前、治疗10天时的清晨空腹静脉血4 ml，3000 r/min离心10 min，离心完毕后分离血浆待检。选用艾美捷科技有限公司提供的试剂盒，采用比色法测定D-乳酸水平；选使用上海生化研究所的提供的试剂盒，采用邻联茴香胺试剂法测定二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平。两组采集尿液前晚禁食，次日清晨排空尿液后，口服乳果糖和甘露醇混合液40 ml。收集服药后6 h内的尿液，记录总尿量，并取20 ml尿样待检。选用高效液相色谱仪测定尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol，L/M)比值。④ 记录两组治疗10天内静脉炎、皮疹、瘙痒等不良反应发生情况。静脉炎判定方法：注射血管局部疼痛、皮肤发红。皮疹判定方法：局部皮肤颜色变化且皮肤表面隆起或发生水疱等。瘙痒判定方法：通过临床表现及患者主诉判定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组病情评分比较

治疗10天时，两组的APACHEⅡ评分较治疗前降低，且观察组低于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

2.2 两组血流动力学比较

治疗10天时，两组HR水平较治疗前降低，MAP和CVP水平较治疗前升高，且观察组HR水平低于对照组，MAP和CVP水平高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组血流动力学对比

2.3 肠黏膜屏障功能

治疗10天，两组D-乳酸和DAO水平、L/M比值均较治疗前降低，且观察组低于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组肠黏膜屏障功能对比

2.4 不良反应

两组不良反应发生率对比无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应对比 n=43,n(%)

3 讨论

文献指出，SPA患者在异常激活胰蛋白酶导致自身消化损伤的同时，还可刺激胰腺内炎症细胞大量分泌合成炎性因子，最终引发全身炎症反应综合征[7]。可见，临床治疗SAP时应注重控制胰蛋白酶分泌。

加贝酯是治疗SAP常用药物之一。该药物为人工合成的蛋白分解类和非肽类抑制剂，可通过作为靶蛋白酶的假性底物，与反应部位紧密结合，从而抑制淀粉酶、脂肪酶等多种酶的活性[8]。但有研究发现，SAP患者因机体炎症反应程度严重及大量液体渗出丢失可导致机体缺血缺氧，引起缺氧再灌注损伤，加上多种炎症介质和细胞因子互相激活释放形成级联反应，造成肠黏膜屏障功能障碍，极易引起多器官功能衰竭，增加死亡风险[9]。同时，SAP患者多伴有血流动力学异常，故纠正血流动力学紊乱也是治疗SAP的关键之一。单纯使用加贝酯治疗SAP，虽可有效抑制多种蛋白酶分泌及其活性，但难以有效改善患者的血流动力学和肠黏膜屏障功能，治疗效果不理想，患者整体治疗获益不佳，病情仍有恶化风险。血必净注射液是一种中药复方制剂，主要由当归、丹参、赤芍、川芎和红花等中药材组成，具有活血化瘀、清热解毒等多种功效。目前已有研究证实，血必净注射液可与乌司他丁联合治疗感染性疾病，且疗效显著[10-11]。本研究结果显示，治疗10天时，两组APACHEⅡ评分、HR水平较治疗前降低，MAP和CVP水平较治疗前升高，且观察组 APACHEⅡ 评分、HR水平低于对照组，MAP和CVP水平高于对照组，表明血必净注射液联合加贝酯可有效改善SAP患者的病情和血流动力学。但血必净注射液改善血流动力学的具体机制尚不明确，分析原因可能与血必净注射液中含有的丹参素、芍药苷、原儿茶醛有关。其中，丹参素能清除氧自由基、抗脂质过氧化；芍药苷可阻断一氧化氮毒性损伤；原儿茶醛能改善患者微循环[12]。此外，本研究结果还显示，治疗10天时，两组D-乳酸和DAO水平、L/M比值均较治疗前降低，且观察组低于对照组。DAO、D-乳酸、L/M 比值是反映肠道黏膜屏障功能及通透性的常用参考指标[13]。本研究中，患者接受血必净注射液联合加贝酯治疗后上述指标水平均有所改善，提示该治疗方案可有效改善SAP患者肠黏膜屏障功能。分析原因可能是血必净注射液中丹参可改善缺氧状态下组织、细胞的能量供给，减少乳酸形成，保护细胞膜完整性，从而减少组织钙内流，改善肠黏膜屏障功能[14]。本研究结果还显示，两组不良反应发生率对比无统计学差异，表明血必净注射液联合加贝酯治疗SAP的安全性较好。但这一安全性结果也可能与本研究观察时间较短、纳入样本较少有关，尚不明确药物联合使用是否应用于不同情况SAP患者均安全可行，还需要在未来开展大样本、长时间、前瞻性、多中心的研究加以验证。

综上所述，血必净注射液联合加贝酯治疗SAP可有效改善患者病情，促进血流动力学恢复，有利于改善SAP患者肠黏膜屏障功能、促进病情转归，且不会增加不良反应，安全性较好。