早期疼痛和心理因素变化与带状疱疹后神经痛风险的相关性

王珊珊，刘 勇

带状疱疹(herpes zoster，HZ)是由长期潜伏于背根神经节的水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染复发所引起的，神经根相应皮肤部位会出现皮疹，并引起剧烈的皮肤疼痛[1]。带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是HZ常见临床并发症，其特点为皮疹消退后较长一段时间内，皮肤疼痛症状持续存在[2]。HZ病人并发PHN的风险为5%～30%，HZ在老年人中更为常见，且随着年龄的增长，PHN的发病率呈上升趋势[3]。随着人口老龄化的进展，HZ及PHN的发病率均呈上升趋势，PHN的存在则可使HZ的医疗负担进一步加重。此外，PHN可导致发病部位功能障碍，并且严重影响病人的生活质量[4]，如何防治PHN是HZ病人亟须解决的问题。慢性病的相关神经性疼痛可能与病人痛苦及灾难性情绪相关[5]，本研究通过对HZ病人早期疼痛及心理因素变化情况与PHN的相关性进行分析，为后续进一步疼痛干预提供参考。

1 资料及方法

1.1 一般资料 将2018年6月至2019年6月就诊于我院住院治疗的377例带状疱疹病人纳入研究，诊断标准参照《带状疱疹中国专家共识》[6]。纳入标准：(1)诊断明确的带状疱疹病人；(2)在发病14 d内就诊；(3)就诊前未接受治疗的病人。排除标准：(1)合并严重精神系统疾病，不能配合研究者；(2)孕妇及哺乳期妇女。在随访过程中有16例病人失联，按脱落处理，最终351例病人纳入本研究，其中男157例，女204例；年龄50～80岁。

1.2 方法 查阅相关文献，并结合笔者自身临床经验，采用自拟《带状疱疹后神经痛危险因素问答表》记录病人的年龄、性别、就诊时间、是否出现皮疹前疼痛、疱疹部位、疼痛评分及心理因素评分等相关指标。所有病人入院后均完善常规检查，并根据《带状疱疹中国专家共识》[6]要求积极予抗病毒、营养神经等标准化治疗，对于出现疼痛症状病人予止痛对症治疗。PHN诊断参照标准《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[7]制定，对出院后病人进行为期6个月的随访，统计病人PHN发生情况。根据病人出院后是否合并PHN将其分为PHN组106例及对照组255例。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室指标 在病人入院次日抽取空腹静脉血，对病人的血脂、白蛋白/球蛋白(A/G)及CD4+/CD8+水平进行检测。

1.3.2 疼痛指标评分 采用视觉模拟评分法(VAS)对病人的疼痛进行评分，满分10分，0～2分：舒适，3～4分：轻度不适，5～6分：中度不适，7～8分：重度不适，9～10分：极度不适。

1.3.3 心理因素指标 (1)皮肤病生活质量指标(DLQI)，是目前国际上应用最广泛的适用于皮肤病病人的调查问卷，分值为0～30分，其中0～1分：无影响；2～5分：轻度影响；6～10分：中度影响；11～20分：重度影响；21～30分：极严重影响。(2)医院用焦虑抑郁量表(HADS)，分别针对焦虑(A)及抑郁(D)问题各7题，焦虑及抑郁亚量表的分值0～7分：为无症状；8～10分：存在可疑；11～21分：肯定存在，其中评分是以8分为起点，即包括可疑及有症状者均为阳性。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验、多因素logistic回归分析、受试者工作特征(ROC)曲线和DeLong检验。

2 结果

2.1 2组病人一般资料比较 PHN组病人年龄、患糖尿病及自身免疫性疾病/恶性肿瘤的比例均高于对照组(P<0.05～P<0.01)，而2组病人的性别、吸烟、饮酒史等指标差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 2组病人一般资料的比较[n;百分率(%)]

2.2 2组病人疱疹相关指标的比较 PHN组病人就诊时间、累计面积、VAS、DLQI、HADS焦虑抑郁评分及合并A/G比值及CD4+/CD8+异常比例均明显高于对照组(P<0.01～P<0.05)，而2组病人的发病部位、疱疹类型等指标差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人疱疹相关指标的比较[n;百分率(%)]

分组n累及面积(x±s)/%发热实验室指标异常 血脂 A/G比值 CD4+/CD8+ 皮疹前疼痛VAS(x±s)/分DLQI(x±s)/分HADS(x±s)/分PHN组1065.23±1.1278(73.58)29(27.36)54(50.94)52(49.06)71(66.98)3.57±1.1310.77±2.6116.95±3.48对照组2554.62±1.0517(68.63)59(23.14)101(39.61)96(37.65)138(54.12)2.96±0.789.25±2.3715.01±3.13χ2—4.79∗0.880.814.244.335.085.89∗5.39∗5.19∗P—<0.01>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.01<0.01<0.01

2.3 影响PHN的多因素logistic回归分析 自变量为带状疱疹后神经痛，因变量为年龄、就诊时间、VAS、DLQI、HADS、自身免疫性疾病/恶性肿瘤、A/G比值、CD4+/CD8+、皮疹前疼痛及皮疹面积；其中年龄、就诊时间、VAS、DLQI、HADS、皮疹前疼痛及皮疹面积为连续变量；糖尿病、自身免疫性疾病/恶性肿瘤、A/G比值、CD4+/CD8+：1=有，0=无。多因素logistic分析结果表明，高龄，就诊时间过长，皮疹面积大及高VAS、DLQI、HADS评分是发生后神经痛的独立危险因素(OR=1.099,1.438，1.920,1.266,1.210,1.648；P<0.05～P<0.01)，而无糖尿病则是后神经痛的保护因素(OR=0.101,P<0.05)(见表3)。

表3 影响带状疱疹后神经痛的多因素logistic回归分析：

2.4 VAS及HADS评分联合预测PHN的ROC曲线 ROC曲线显示，VAS及HADS评分联合预测PHN的诊断效能明显高于单个指标年龄、就诊时间、DLQI 评分、糖尿病及皮疹面积的诊断效能(Z=2.35，4.12,3.06,5.22，3.18；P<0.05～P<0.01)(见图1和表4)。

表4 不同指标预测PHN的ROC分析

3 讨论

PHN是带状疱疹病人最常见的并发症，是指疱疹愈合后出现持续1个月及以上的疼痛，HZ中约9%～34%的带状疱疹病人会并发PHN，且PHN的发病率随着年龄的增加而升高，约有65%的60岁及以上病人会出现PHN，而70岁及以上的HZ病人PHN的发病率可达75%[7]。PHN疼痛性质可表现为刀割样、闪电样或烧灼样，疼痛可为持续性，或缓解一段时间后再次出现，PHN病人的病情轻重不一，常伴情感、睡眠障碍，约有45%病人情感受到中-重度影响，出现紧张、焦虑等不良情绪，严重影响病人的生活质量。

PHN的发生机制尚未完全明确，神经可塑性是PHN发生的基础，此外，PHN的发生可能与外周神经敏化、中枢神经敏化、炎性反应及神经元去传入现象等相关。研究[8]表明PHN的高风险因素对于预防PHN尤为关键，目前认为高龄、疼痛程度及皮损严重程度较重是PHN发生的主要危险因素，而关于性别、病程等相关因素是否与PHN相关则存在较大争论[8]。本研究通过对就诊于我院的HZ病人进行分析，结果显示，PHN的发生率为29.36%(101/361)，且病人年龄，就诊时间，皮疹面积，疼痛程度，焦虑、抑郁等情绪，生活质量及合并糖尿病均是影响HZ病人发生后神经痛的危险因素。

年龄是目前唯一公认的PHN危险因素，随着年龄增加，机体的免疫功能及应激状态下机体的反应能力随之下降，故高龄病人出现HZ及PHN的风险均会升高，且高龄病人常会合并多种基础疾病，进一步对病人的免疫功能及应激反应造成不良影响，形成恶性循环，故年龄越大，PHN的发生概率越高，且当高龄病人在发生HZ时，其皮损严重程度可能较低龄病人更为重[9]。

HZ急性期产生的疼痛系由周围神经炎性病变及皮肤损伤引起的，VZV在被激活后大量复制，导致神经纤维坏死，进而出现皮疹[10]。当病人的炎症反应越严重时，病人疼痛症状越剧烈，皮损程度越重，出现PHN的风险就越高[11]。本研究结果亦表明PHN病人的皮损面积、疼痛程度等均明显高于非PHN病人。而HZ病人急性期的疼痛症状会对病人的生活及情绪带来负面影响，使病人产生焦虑、抑郁等不良情绪，而不良情绪又会影响病人应对PHN的能力，故病人焦虑、抑郁程度越重，病人发生PHN的风险越高[10]。

糖尿病病人常因常年血糖控制欠佳，出现神经元损伤，当糖尿病病人合并感染VZV时，病毒复制诱发的神经元损伤可能使病人原有的神经损伤进一步加重，此外，血糖升高还会增强多元醇代谢通路的活性，使蛋白激酶C的活性下降，使得神经髓鞘肿胀，进而诱发神经的病变及坏死。且合并糖尿病的病人往往为老年病人，其应激能力、新陈代谢及损伤修复能力均明显下降，故其疼痛时间可能较非糖尿病病人更长，疼痛程度更重，出现PHN的风险更高[12]。

本研究还对病人疼痛及心理因素评分联合诊断PHN的诊断效能进行分析，ROC曲线显示VAS联合HADS预测PHN的曲线下面积明显高于其他指标，且明显高于目前公认的“年龄”这一危险因素，提示病人患病初期的疼痛程度及心理因素变化是PHN发生的主要危险因素，且可有效对PHN的发生进行预测。

此外，PHN的发生还与病人治疗时间相关，早期治疗可有效减少病人神经损伤，促进神经细胞恢复，有利于避免PHN发生，本研究亦证实及时就诊是避免出现PHN的保护因素。目前PHN的治疗尚无特效药物及特殊治疗，故在早期干预病人出现PHN的危险因素在防治PHN方面具有重要意义，而VAS及HADS联合诊断可有效对PHN进行预测，可以在病人早期识别出PHN的高风险人群，及时对其进行心理干预及对症治疗，降低其发生PHN的风险，提高病人预后的生活质量，且VAS及HADS量表简单易行，可供临床广泛使用。