基于Logistic 回归探讨多参数MRI 对T3 期直肠癌亚分期的诊断价值

应海峰 周樟伟 叶妙清 刘心悦 王祖飞

结直肠癌是常见的恶性消化道肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤第三位，且呈逐年上升的趋势，其中直肠癌占据结直肠癌的60%，严重威胁着人类健康［1］。目前临床中主要通过手术及放化疗等方式对直肠癌进行治疗［2］。然而肿瘤分期不同，治疗方案及预后效果亦不同，因此治疗前准确进行肿瘤分期具有重要意义。MRI 具有多平面、多序列、高软组织分辨率及无电离辐射等优势，可较精确地反应各病灶内部及周围组织累及情况，在直肠癌治疗前分期发挥了重要作用。近年来，随着MRI 技术的发展，功能磁共振成像在疾病检出、诊断等方面表现出较高的实用价值。体素不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）因可同时反映组织水分子扩散及微循环毛细血管灌注而被广泛研究及运用［3-6］。动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic rasonance imaging，DCEMRI）可通过反映肿瘤内血流动力学变化对肿瘤进行分期评估。本研究旨在筛选出有助于鉴别T3a与T3b及以上期（T3b+）直肠癌患者IVIM、DCE-MRI定量参数，构建多因素Logistic 回归模型，并探讨该模型对T3期直肠癌亚分期的诊断价值。

资料与方法

1.一般资料

回顾性分析2017 年4 月～2021 年4 月于我院经手术或肠镜病理检查证实的80 例T3期直肠癌患者，男44 例，女36 例，平均（64.1±11.2）岁。根据肿瘤浸润直肠系膜最大深度，将病例分为T3a组（＜5 mm）、T3b+组（≥5 mm），两组分别30 例、50 例。纳入标准：所有病例T3期亚分期类型明确；均行IVIM 及DCE 磁共振检查。排除标准：MRI 检查前行放化疗者；伴其他恶性肿瘤者；影像图像影响诊断者。本研究经本我院伦理委员会同意并批准，所有患者均签署知情同意书。

2.MRI 检查

采用Philips Ingeina 3.0 T 行磁共振扫描。嘱患者仰卧、足先进。多b 值扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）：TR 4000 ms，TE 76 ms，NEX 2，层厚5 mm，层间距1 mm，视野42 cm×42 cm，矩阵128×128，选取10 个不同b 值（0、10、50、80、100、200、300、500、800、1200 s/mm2）；DCE-MRI：采用LAVA 序列，TR 6 ms，TE 3 ms，NEX 1，层厚4 mm，层间距1 mm，视野42 cm×42 cm，矩阵128×128，翻转角15°，经肘静脉注射马根维显，剂量0.1 mmol/kg，流率2.5 ml/s，在注射对比剂后16 s、40 s、70 s、90 s 左右进行扫描。

3.图像分析

由两名具有8 年以上经验的放射科医师对两组IVIM 数据在ADW 4.6 工作站中进行处理及分析，首先定位病变部位，然后在肿瘤面积最大层面勾画兴趣区（region of interest，ROI），避开出血、坏死及肠内容物（图1、2），通过双指数模型计算ADC、D、D* 及f 值，对每个ROI 重复测量3 次ADC、D、D*及f 值，最终结果取各平均值。并在工作站中获得DCE 定量灌注参数容积转移常数Ktrans、Kep、Ve值。

图1 T3a 期直肠癌。a)轴位DWI；b)DCE 图 图2 T3b 期直肠癌。a)轴位DWI；d)DCE 图。分别在肿瘤面积最大层面勾画兴趣区，避开出血、坏死及肠内容物

4.统计学方法

采用SPSS 26.0 统计分析软件。采用组内相关系 数（intraclass correlation coefficient，ICC）对 两 名医师各测量数据进行一致性评估，若ICC 大于等于0.75，则保留较高年资医师测量数据作为最终结果，若ICC＜0.75，则加入第三名医师进行多次重复测量，保留ICC＞0.75 时高年资医师测量数据作为最终结果。计量资料采用均数±标准差（）表示，符合正态分布及方差齐性的定量资料采用t检验，不符合正态分布及方差齐性的定量资料采用Mann-Whitney U 检验。将具有统计学差异的参数作为自变量，肿瘤分期结果作为因变量，构建Logistic 回归模型并评价其诊断效能。使用Delong检验比较各模型预测效能是否具有统计学差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.MRI 各参数比较

T3a组ADC 值（0.85±0.05）、D 值（0.71±0.08）均大于T3b+组ADC 值（0.61±0.12）、D 值（0.52±0.03），差异具有统计学意义（P 小于0.05）；T3a组D* 值（4.25±1.10）、f 值（0.56±0.14）均大于T3b+组D* 值（3.56±0.07）、f 值（0.48±0.05），差异无统计学意义（P＞0.05）。T3a组Ktrans值（0.27±0.05）、Ve值（0.48±0.09）均小于T3b+组Ktrans值（0.35±0.08）、Ve值（0.57±0.13），差异具有统计学意义（P＜0.05）；T3a组Kep值（0.45±0.11）小于T3b+组Kep值（0.57±0.13），差异无统计学意义（P＞0.05），见图3、4 及表1。

表1 两组间各参数比较结果

图3 男，65 岁，T3a 期直肠癌。a)轴位T2WI 见肠壁偏心性增厚（箭）；b)～g)分别为病灶的D、D*、f、Ktrans、Kep 及Ve 值伪彩图

2.多参数Logistic 回归模型及诊断效能

图4 女，45 岁，T3b 期肠癌。a)轴位T2WI 见肠壁偏心性增厚，并可见直肠系膜浸润（箭）；b)～g)分别为病灶的D、D*、f、Ktrans、Kep 及Ve 值伪彩图

将ADC 值、D 值、Ktrans值及Ve值逐步构建Logistic联合诊断模型，其中以ADC 值+D 值+Ktrans值+Ve值联合构建的Logistic 模型表现出最佳诊断效能，敏感度85.6%、特异度89.5%、约登指数为0.751、ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）为0.874（表2）。

表2 各参数联合构建Logistic 回归模型对T3 期直肠癌亚分期的诊断效能指标

3.各Logistic 回归模型AUC 比较结果

将基于ADC 值+D 值+Ktrans值+Ve值构建的Logistic 回归模型AUC 值与各模型AUC 值进行比较，结果显示基于ADC 值+D 值+Ktrans值+Ve值构建的Logistic 回归模型AUC 值与各模型AUC 值间差异均存在统计学差异（P＜0.05）。

讨 论

1.研究背景

新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）在局部进展期直肠癌治疗中发挥了重要作用，术前放化疗可以实现肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率［7，8］。研究表明对局部进展期直肠癌经新辅助放化疗后行手术切除，可将局部复发率降低50%～61%［9，10］。T3期占直肠癌的60%～80%，但对T3期直肠癌治疗方式尚存争议。Merkel［11］研究指出单纯手术治疗后T3a期患者5 年肿瘤相关生存率可达85%，显著高于T3b、T3c及T3d组期患者，且淋巴结阴性和阳性T3a期与T2期患者均具有相似的5 年生存率。此外部分患者经NCRT 治疗后可出现骨髓抑制等不良反应，因此术前对T3期直肠癌准确的亚分期有望避免过度治疗，具有重要临床意义。

2.DWI 对T3 期直肠癌亚分期的意义

DWI 可通过检测肿瘤细胞内水分子布朗运动来反映组织内病理生理特性，并通过ADC 值对组织内水分子扩散程度进行量化，ADC 值随着b 值的改变而发生变化，b 值越高、ADC 值越小，临床中一般使用单指数模型计算ADC 值。然而，除了水分子扩散运动外，微循环毛细血管灌注对ADC 值也产生影响，传统DWI 技术不能将水分子扩散成分和微循环毛细血管灌注成分区分开，使ADC 值不能反映水分子扩散运动真实情况。基于此，1986年，Le Bihan 等［12］首次提出了IVIM 的概念。IVIM应用双指数模型可将水分子扩散和微循环毛细血管灌注区分开。IVIM 进行多b 值DWI 图像采集，低b 值（小于200 s/mm2）时主要反应组织微循环灌注信息，高b 值（大于200 s/mm2）时主要反应组织水分子扩散信息。IVIM 常用参数包括D、D*、f及ADC 值，D 值反应肿瘤水分子扩散运动，D* 及f 值反映肿瘤微循环毛细血管灌注信息，D* 值反映微循环灌注中毛细血管平均长度及血管内血流速度，f 值反映毛细血管丰富程度，ADC 值反映水分子扩散和微血管灌注综合效应。随着肿瘤分期的增加。本研究结果发现T3a期直肠癌D 及ADC值均高于T3b+期直肠癌（P＜0.05），可能原因在于肿瘤分期越高表示肿瘤恶性程度越高，肿瘤细胞增值加快，细胞含量增多，密度增大，细胞排列也更加紊乱，肿瘤细胞内、外间隙减小，使水分子扩散运动受限更明显，D 及ADC 值降低，与之前研究具 有 较 好 一 致 性［13-16］。此 外 本 研 究 中T3a直 肠 癌D* 及f 值也高于T3b+期直肠癌，这可能与T3b+期肿瘤细胞生长快、血管丰富、血管通透性高有关［17］，但两参数在两组间差异均无统计学意义。

3.DCE-MRI 对T3 期直肠癌亚分期的意义

DCE-MRI 在注入对比剂前后，通过连续、重复、快速得对人体组织器官进行图像采集，并将采集后的图像进行分析处理，可计算出反应组织微循环功能的多个参数，通过分析参数数值大小，可推断出病变形态学改变及生理功能变化［18,19］，对疾病鉴别诊断、分期及疗效评估等方面具有潜在应用价值，在前列腺癌、乳腺癌等疾病中应用广泛［20,21］。通过药代动力学模型可推导出各DCE-MRI定量参数，包括容积转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（Ve），Kep等于Ktrans除以Ve。本研究结果表明T3b+期直肠癌Ktrans及Ve值高于T3a直肠癌（P＜0.05），Ktrans反映对比剂从血管转运到组织间隙的能力，反应组织毛细血管通透性及血流灌注情况。T 分期程度越高、恶性程度越高的肿瘤，肿瘤新生毛细血管越不成熟，毛细血管壁薄易被破坏，缺乏肌层，基底膜多不完整，内皮细胞连接松散，使细胞间隙增大，最终导致血管通透性增加，从而使对比剂流出增多，Ktrans值升高。Ve指单位容积组织内血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space，EES）容积，由于T分期越高的肿瘤血管通透性越大，对比剂从血管内渗漏到血管外量增多，占血管外细胸间隙比值增大，Ve值增大，与大量研究结果保持一致［22-25］。Kep指对比剂从组织间隙转移到血管内的能力，由于恶性程度越高的肿瘤血管通透性增加，所以对比剂向血管反流的速率也相应增大，Kep值增高。本研究中T3b+期直肠癌Kep高于T3a直肠癌，但差异无统计学意义，可能原因在于Kep值受Ktrans、Ve值及血流在时间和空间上不平衡分布等综合因素的影响。

4.Logistic 回归模型对T3 期直肠癌亚分期的意义

单一使用某指标对直肠癌分期进行诊断具有局限性，多参数指标联合诊断可弥补这一不足。胡飞翔等［26］研究DWI 联合T2WI 对T2和T3期直肠癌的术前分期价值，结果表明单独使用T2WI 对直肠癌术前T 分期的诊断符合率为76.5%，而DWI联合T2WI 为89.2%，差异具有统计学意义（P＜0.001）。许蕾等［27］探讨多参数MRI 对T3期直肠癌亚分期的诊断价值，基于病变周围、壁外索条、DWI扩散受限分布位置及早期强化率构建Logistic 回归模型，联合诊断约登指数最高为0.73，ROC 曲线下面积为0.887。本研究与该研究类似，但仅采用定量指标进行研究，使结果更具客观性，本研究结果表明以ADC 值+D 值+Ktrans值+Ve值为自变量构建Logistic 回归模型对T3期直肠癌亚分期具有最佳诊断效能，诊断敏感度85.6%、特异度89.5%、约登指数0.751、AUC 为0.874。

本研究存在以下不足，首先本研究为单中心回顾性研究，可能存在数据选择偏移，且数据量较小，未来需要纳入前瞻性、多中心、大样本研究来验证本研究结果；此外本研究仅纳入IVIM、DECMRI 定量指标，未来可加入肿瘤形态学等定性指标及DEC-MRI 半定量指标进行进一步研究。

总之，多参数MRI 联合构建Logistic 回归模型对T3期直肠癌亚分期具有较高诊断价值，有望为临床T3期直肠癌亚分期诊断提供新思路。