卒中后认知障碍的鸡尾酒式疗法

舒甜心 徐武华

摘要：卒中后认知障碍（PSCI）是指由脑卒中导致认知损害的一种临床综合征，然而以往的临床关注重点多集中于卒中患者的运动功能，而忽视了认知障碍的管理，这不仅使得康复疗效大打折扣，更进一步降低了患者的生存质量。本文着眼于PSCI发病机制，系统阐述一种“鸡尾酒式”PSCI治疗方案的可行性和应用前景，以期为临床治疗PSCI提供参考。

关键词：卒中;认知障碍;鸡尾酒疗法;

【中图分类号】R593 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）01--02

由于一、二级预防的执行不力，我国卒中形势依然十分严峻，始终高居成年国民死亡或因病致残原因之首。而随着超早期介入治疗的普及和急性期诊疗水平的提高、躯体障碍康复理念的普及和三级康复体系建设的不断完善，作为日益庞大的国内痴呆和认知障碍人群主力军或后备军之一的卒中后认知障碍（PSCI）正受到越来越多的重视，并被视为卒中研究和临床干预新的突破口和扳机点。但长期以来，PSCI的定义、病因、发病机制等仍存在诸多的争议，直接导致临床上对其诊断标准、治疗选择极为混乱，参差不齐现象严重。基于PSCI在临床和病理上的高异质性，本文拟从PSCI发病机制的角度，同时结合国内外在血管性认知障碍（VCI）和阿尔茨海默病（AD）等痴呆相关疾病治疗的最新研究进展，系统阐述一种“鸡尾酒式”PSCI治疗方案的可行性和应用前景。

一、不单纯的PSCI发病机制

众所周知，PSCI起始于血管性痴呆、卒中后痴呆，多发梗死后痴呆和大面积脑梗死后痴呆等概念，在经历了一段漫长的认识过程后，才逐步演化成当今的定义：发生在卒中事件发生6个月内的各种类型的从轻度到重度的认知障碍综合征，并仍被视为VCI的一种特殊亚型[1]。但这一定义依然存在诸多值得推敲的模糊地带。首先，“6个月内”时间的确定依据主要是基于动物模型和流行病学调查结果，并非基于现实患者的临床病理学或活体分子神经影像学观察，因此，仍有其他学者的其他时间界定的主张。其次，卒中事件本身就是一系列病因、发病机制和临床表现各异的疾病谱，鉴于无症状性卒中的存在以及国内卒中患者普遍缺乏事件发生前的认知水平基线评估，卒中事件与认知障碍之间确切关联仍存在诸多的不确定性。第三，尽管PSCI存在着不断年轻化的趋势，但中老年人仍是其高发人群，而这一年龄段恰恰也正是AD、帕金森病、路易体痴呆等其他致认知障碍的中枢神经系统退行性疾病的病理蓄积期或临床早期，从而难以科学界定本次卒中事件对患者认知障碍的确切贡献。值得欣慰的是，随着社会对认知障碍重视程度和精准病因诊断技术的不断提高，尤其是能客观反映脑内病理的分子神经影像学（如Aβ-和/或tau标记物PET检查）和新型实验室生物学诊断标志物体系的推出和普及，我们认为，当前的PSCI定义仍是暂时的，必将随着认识的加深而被不断修正。

PSCI的病因和发病机制貌似简单明确，实则复杂模糊。多数学者认为，PSCI的病理机制并不仅仅只是大和/或小动脉病变所致的急、慢性卒中事件的结果，一些通常被视为AD病理机制的脑内异常，如脑内免疫（炎症）应答异常、异常折叠的蛋白质（如Aβ、tau）蓄积、神经元细胞的变性、凋亡、脑能量代谢异常、髓鞘和神经突触丢失、神经递质混乱、肠-脑菌轴紊乱等也或多或少地参与其中，甚至影响PSCI患者的预后。大量的临床病理、血管神经影像学观察均注意到，脑动脉硬化和胶质细胞免疫（炎症）反应异常同时且频繁出现于PSCI和AD患者脑内，从而使得血管机制和炎症机制成为了这两种传统观念中性质迥异的认知障碍性疾病受关注较多的共同病理机制。≥3个混合性微出血病灶（同时存在在脑叶和深部）的卒中患者罹患PSCI的风险是无脑内微出血卒中患者的4倍，甚至10倍，从而提示了淀粉样蛋白沉积所致的微小血管病变与PSCI之间的密切关联[2]。而另一项结合神经心理学评估、脑结构定量磁共振分析、血清和脑脊液中炎症指标的临床研究结果提示，缺血性卒中患者的MRI结构性参数（各向异性）和外周炎症指标（IL-1β、IL-6水平）可作為预测PSCI的生物学标志物[3]。蒋宁等人选择2，6和12月龄雄性快速老化小鼠（SAMP8）这一理想AD动物模型作为研究对象及同月龄的抗快速老化小鼠（SAMR1）为对照，发现SAMP8学习记忆能力的衰退可能与其脑内能量代谢的异常相关[4]。上述研究证据充分表明PSCI在病因和病理机制上的高异质性，也间接印证了我们早期提出了“在同一个平台联合防治AD与缺血性脑卒中”的构想，同时也为PSCI的鸡尾酒疗法提供了坚实的理论基础。

三、多靶点干预的PSCI鸡尾酒式治疗

3.2鸡尾酒疗法的“基酒配方”

3.2.1饮食干预

目前认为，饮食调节和药物治疗是包括PSCI在内几乎所有类型认知障碍防治的首选推荐。饮食习惯、身体活动、饮酒、吸烟、肥胖、社交技能、受教育程度等多种因素都与认知功能密切相关，而这些作为可控因素，通过营养干预等生活方式策略有可能成为一种耐受性良好、廉价且有效的替代方案，以防止与年龄相关的认知衰退和神经退化，同时对于预防早期PSCI起着至关重要的作用。此外，饮食与认知功能的联系由来已久，这不仅基于心血管危险因素的研究，还基于大脑发育和生理学的研究。有研究表明，生酮饮食等可以有效预防和降低认知障碍的发生，因为生酮饮食的主要活性与改善线粒体功能和降低氧化应激有关。值得注意的是，大脑吸收和利用酮体作为细胞代谢能量的速率并不完全受增龄和脑损伤的影响而下降，且外周血中的酮体可呈比例地渗透通过血脑屏障， 从而也为VCI、PSCI、AD等认知障碍疾病谱群患者的生酮疗法提供了科学依据。

3.2.2药物干预

通过药物干预并调节中风引起的各种神经递质的破坏，可以通过大脑的可塑性和长期的强化从而进一步增强认知。常见的改善认知功能的药物包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏等）和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（美金刚）以及尼莫地平、丁苯酞等其他药物及抗精神病药物以及中药。但单一的药物治疗效果欠佳，多模式、多靶点的药物治疗也成为目前研究的热点。例如，Zhang等通过MMSE等评估多奈哌齐、丁苯酞、奥拉西坦及银杏叶类似物组成的“鸡尾酒疗法”治疗帕金森病痴呆（PDD）的安全性和疗效，证实了“鸡尾酒疗法”治疗是安全的，改善了PDD患者的病情，提高了患者的生活质量[5]，这也为PSCI的治疗提供了一种新设想。

3.2.2.1胆碱酯酶抑制剂（ACHEIs）

有关PSCI和VCI的研究表明，胆碱能神经递质的缺乏、海马体萎缩和脑白质中胆碱能纤维的损伤是造成认知障碍的原因。而可逆性胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐等已被证实通过抑制大脑中的乙酰胆碱水解改善PSCI患者的认知功能。Won Hyuk等人通过对14例右脑卒中患者进行多奈哌齐相关的队列研究，发现实验组在治疗后评估及1个月随访期间MMSE评分较治疗前评估有显著改善（p<0.05），而对照组无明显改善。且在实验组中，功能磁共振（fMRI）显示双侧前额叶、额下叶和左顶叶的皮质-皮层下神经网络激活增强，而该区域与语言和非语言工作记忆功能有关[6]。因此，可认为前额叶网络的增加是多奈哌齐引起的认知改善的神经相关因素。此外，一项关于多奈哌齐治疗VaD 的随机对照试验显示，用多奈哌齐治疗的海马萎缩的患者表现出稳定的认知能力，而安慰剂治疗组却有所下降。然而在没有海马萎缩的患者中，多奈哌齐对认知的改善与安慰剂的相对稳定性有关，其次级疗效不一致[7]。诸多临床研究均表明了多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂在改善认知功能上具有显著疗效。

3.2.2.2钙通道阻滞剂（CCB）

众所周知，Ca2+是一种通用的细胞信使，它调节许多基本的神经元功能，包括学习和记忆中涉及的突触传递、基因表达和突触可塑性过程。因此，在卒中发生后，神经元中细胞内外Ca2+失衡可能会引起与年龄相关的认知能力的下降。Zhang通过实验发现，尼莫地平改善了实验性血管性痴呆大鼠海马的认知障碍症状，使得rCBF增加，海馬细胞因子水平降低和神经元损伤减轻[8]。有临床资料表明，尼莫地平等钙通道阻滞剂可能涉及到一些其他的神经保护机制。Ming等人利用成年雄性Sprague-Dawley大鼠双侧颈总动脉永久性闭塞模型随机分为Sham组、Vehicle组（2VO）和尼莫地松10组（2VO +尼莫地平10 mg/kg），并进行各组术后随访4周，采用Morris水迷宫进行评价，发现尼莫地平可以通过抑制自噬和激活Akt/CREB信号通路从而保护大脑免受慢性脑灌注不足损伤[6]。此外，尼莫地平等钙通道阻滞剂还可减少神经和胶质细胞的凋亡，增加微血栓的纤溶，抑制皮层缺血灶的扩散，具有广泛的神经保护性。

3.2.2.3选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）

卒中后抑郁是脑卒中患者的常见并发症，也是使轻度认知障碍患者转变为AD、PSCI、VaD的危险因素之一。近年来，氟西汀等SSRI类药物已用于治疗伴有抑郁和焦虑症状的AD患者，在改善AD患者的精神症状的同时，对认知功能也显示出积极作用。Zhou等人对8个月大的雄性APP/PS1双转基因AD小鼠进行了为期10周的氟西汀（10毫克/千克/天）注射，使用莫里斯水迷宫测试评估空间学习和记忆，免疫组织学染色和无偏倚的立体方法用于估计海马中树突棘突触的总数。经实验研究发现，氟西汀显著缩短了10个月大小鼠的平均逃避潜伏期，降低了海马中可溶性Aβ40、Aβ42和淀粉样斑块的升高水平以及海马CA1/2和CA3区突触后蛋白PSD-95密度[9]。

3.2.3认知康复训练

由于卒中后认知障碍发病率逐年上升，认知障碍的早发现、早治疗需要开发和实施新的行动。而针对认知障碍的非药物干预，如认知训练和行为干预，近年来受到了广泛关注。基于大脑可塑性理论（即轴突发芽、神经胶质细胞激活、去神经超敏感性和代谢变化等），以及近期关于大脑和神经系统与丰富环境相互作用而重建新细胞突触的能力的发现， 在认知康复领域开辟了新的研究道路。而非药物疗法旨在维持认知功能或帮助大脑补偿损伤，以便通过减少行为症状（如抑郁、冷漠、徘徊、睡眠障碍、焦虑和攻击性等）来改善生活质量。目前，基于视觉、触觉和动觉感知而建立的虚拟现实技术可以直观地为患者提供一个近乎真实的环境，让患者置身其中，被提出可用于中风后干预和治疗，从而获得更好的治疗效果。卡洛斯等人提出了一种新的基于虚拟现实技术（VR）的P300脑-机接口（BCI）范式，该范式利用社会线索来引导注意力的焦点，并将虚拟现实技术与P300信号的特征结合成一种训练工具，可用于训练社会注意力障碍[10]。Lora等人的研究结果表明，使用头盔显示器进行沉浸式虚拟现实是一种可行、安全的方法，可以为有行动能力、感官和/或认知障碍的老年人提供有益的体验[11]。然而目前BCI、VR、可穿戴设备等用于认知康复领域还处于初步探索阶段，仍需大量的临床研究进一步佐证其实用性与安全性。

四、对PSCI治疗的前景展望

相关文献报道提及优化二级预防依从性有助于降低PSCI发病率，随着对PSCI探索的不断深入及新型药物的不断研发，通过新型手段早期甄别PSCI将成为可能，未来也有望制定出国际统一指南，形成系统且规范的诊疗程序。此外，由中国海洋大学、上海药物研究所和绿谷制药联合研发的新药物GV971与近年来的研究热点“脑肠轴”相结合，通过重塑肠道菌群平衡，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗的效果[12]。然而，目前该药物尚处于三期临床试验阶段，是否有益于改善PSCI也有待通过多中心、大样本的临床随机对照试验进一步验证。近年来，人工智能、虚拟现实、脑机接口、计算机辅助认知康复训练已经绘入认知康复的蓝图，步态分析仪、智能手机软件、可穿戴设备的开发使得认知康复不再拘泥于传统而乏味的“纸笔康复”，向着趣味认知康复不断迈进。

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