肾素-血管紧张素系统与心房颤动的研究进展

王瑶 陈桂英

心房颤动是临床中常见的心脏系统疾病。房颤患病率与高血压、心瓣膜疾病、心力衰竭、冠心病等有密切的关系[1]。有研究发现，心房颤动与年龄有有非常紧密的联系，年龄越大，患病率越高，心房颤动发生频率越高，特别是>70岁老人，产生疾病的概率更高[2,3]。肾素-血管紧张素系统的成分主要包括肾素、血管紧张素原(AGT)、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，这些成分在心脏中均有表达，并且参与心脏病的发生和发展[4]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)主要参与了心房的电重构和结构重构，促使心肌纤维增生和心肌肥大，从而引发心律失常[5]。肾素-血管紧张素系统最重要的组成部分是AngⅡ，因此，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在心房颤动的防治中具有极其重要的作用。

1 心房颤动产生的原因

引发心房颤动的原因有很多，包括内因和外因。内因：(1)遗传因素：多种基因可以导致房颤的形成，是房颤形成和发展的主要因素[6,7]；(2)身高、体重、性别和年龄因素：身高、体重、性别和年龄均是引发心房颤动的内因。外因：(1)心血管因素：高血压、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭、瓣膜病、心包疾病、心肌炎、先天性心脏病和心律失常均能引发心房颤动；(2)非心血管因素：炎性反应、睡眠呼吸暂停综合征、甲亢[8]、肺肿瘤、糖尿病、电解质紊乱、低温，过量饮酒、吸烟，包括季节也与房颤发生有关。心肌成纤维细胞的异常增殖与分泌外基质与心肌纤维化有密切关系[9]。

心肌组织纤维化是引发心房颤动的最重要机制，TGF-β1/Smad信号通路在心肌细胞增殖中发挥激活作用，AngⅡ能够抗心肌细胞纤维化，引起细胞凋亡；而转化生长因子β1(TGF-β1)等细胞调节因子能够促心肌细胞纤维化，引起细胞增生，甚至是肥大[10]。

2 心房颤动的临床表现

心房颤动的临床表现有很多，主要是心悸、眩晕、胸部不适和气促。心悸时，感到心跳加快，浑身乏力，感觉疲劳；眩晕时，头晕眼花，意识不清，甚至昏迷倒地；胸部不适时，心前区疼痛难忍、有强烈的压迫感，患者感到呼吸不通畅；气短时，如果患者在休息但仍会感觉到呼吸困难，身体不适[11]。心房颤动正在进行时，心房收缩功能丧失，血液在心房内淤滞，形成血栓，血栓脱落后可随着血液至全身各处，导致脑卒中、脑出血、肢体动脉栓塞等，严重者危及生命[12]。

3 肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统具有保持人体内环境稳定性的功能，通过自分泌和旁分泌参与肾脏肾素、AGT、ACE等激素的产生，从而参与病理生理过程[13]。血液循环中的肾素，它可把来源于肝脏的AGT转化为AngⅠ，再在ACE的作用下转化为AngⅡ，然后通过组织中AngⅡ受体发挥作用。肾素-血管紧张素系统是一条完整的链接，任何一个环节被阻断，均能抑制肾素-血管紧张素系统的作用。肾素-血管紧张素系统具有多种双重调节效应和体系内外的自稳态调节功能，既可促进组织重建，又有抗病理性重建作用。

4 肾素-血管紧张素系统对心脏的损害

肾素-血管紧张素系统造成心脏的损害的方式有很多：(1)肾素-血管紧张素系统能够促进心肌细胞内钙离子从肌浆网内释放出来，从而改变细胞膜上钙离子通道的通透性，增加钙离子内流，使心肌细胞内钙离子浓度升高，增强心肌收缩力；(2)肾素-血管紧张素系统还作用于心脏传导系统，使心率减慢，心排出量降低；(3)肾素-血管紧张素系统可促进心肌蛋白质合成，促进心肌细胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔缩小，影响心脏的舒张功能；(4)在心肌缺血或梗死时，DNA合成增加，成纤维细胞生成的胶原增加，常引起心室纤维化；(5)在心肌缺血及再灌注情况下影响心肌代谢及心脏电活动的稳定性，加重缺血时的心肌损伤和促发室性心律失常。肾素-血管紧张素系统通过水钠潴留和血管收缩而增加血容量和回心血量，增加心脏前负荷，加重心衰，同时心衰又激活肾素-血管紧张素系统，形成恶性循环，最终导致全心扩大和终末期损害[14]。

5 肾素-血管紧张素系统引发心房颤动

在循环系统中，肾素-血管紧张素系统对于调节肾脏、肾脏及血压稳态具有重要作用。而其组织的肾素-血管紧张素系统则参与调控自身细胞的增殖及分化，诱导心肌纤维化[15]。

心房组织的结构重构和电重构是心房颤动发生和维持的主要机制[16]。而RASS在心房的结构重构和电重构中发挥着重要作用。心房颤动可导致其电生理功能变化，诱导房颤发生并推动其进展，这一过程即为心房电重构。心房组织动作电位时程及有效不应期(AERP)减小，不应期离散度攀升，生理频率降低，反向改变或消失是导致心房颤动的肌电生理特征。资料显示，发生房颤较短时间内即可导致心房AERP减小并长时间维持，其维持时间可长达几天或更久，心房AERP减小可导致波长缩短，致使心房功能性折返大量产生，导致其自发终止能力降低，房颤持续发生[17]。

心房电重构主要是由于房颤发生时心房除极频率非常高，除极动作电位可导致钙离子通道通透性发生改变，造成钙离子大量内流，进而诱导肌浆网释放大量钙离子，导致心房肌细胞内钙离子超负荷。钙离子超负荷可导致细胞生存危机，从而诱发细胞发生即时防卫反应，抑制钙离子通道活性，下调钙离子通道的基因表达，减少了钙通道蛋白合成，使钙通道不能形成自身保护机制[18]。即时防卫反应可促进氯离子、钾离子外流，致使心肌动作电位平台期缩短以及钙离子引起的动作电位时间缩短，提高心房肌对高频激动的耐受能力，促进心房内产生复杂折返子波，增加了心房的跳动速率[19]。

心房结构重构主要有心房细胞凋亡、肌原纤维溶解以及间质纤维化等特征，在上述特征中，间质纤维化是诱发心房颤动并促进其进展的重要因素。间质纤维化可导致心房间质沉积大量胶原，且排列紊乱、比例失调，致使冲动传导连续性降低，冲动传导空间严重离散，心房折返子波数量、速度显著增加，折返环大小发生复杂变化，最终引发心房颤动[20]。心房结构重构主要是由于钙离子通道能力降低，心房肌的张力下降，心房逐渐扩大，RASS被激活，TGF-β1/Smad信号通路中的细胞调节因子表达增加，促使心房肌纤维增生，心房的电活动增加，造成心房颤动发生[21]。

心房收缩功能重构(ACR)也是导致心房颤动的重要机制。发生心房颤动后，其收缩功能持续降低或丧失，长期房颤患者，即便窦性心律恢复，心房功能也难以快速恢复，部分患者甚至无法恢复正常[22]。目前，对于ACR发生的机制尚不完全清晰，既往研究多认为ACR的发生和心房颤动电复律状态下的电休克关系密切[23]。研究发现，L型钙电流下调是导致ACR的重要机制，进一步研究发现，L型钙电流对肌浆网释放钙离子、心肌细胞钙离子水平具有决定性的作用，L型钙电流下调，钙离子活性降低，钙离子在心房肌细胞生理活动尤其是兴奋-收缩耦联中的利用率降低，心房肌的收缩功能也随之降低[24]。

6 AngⅡ在心房颤动发生中的作用

有研究表明，AngⅡ可以使副交感神经发生病理性重构，从而诱发心脏心房的电重构，二者关系密切[25]。心房内压力升高后使ACE含量增加，促使血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)的基因表达提升，AngⅡ水平上调，引发心房颤动。

AngⅡ可经引发电重构致使心房颤动发生[26]。AngⅡ结合其受体可生成三磷酸肌醇及二酰基甘油，二酰基甘油可导致蛋白激酶C激活，加快Na+-H+交换进程，提高细胞内钠离子水平，进而促进钠离子-钙离子交换，致使钙离子内流[27]。三磷酸肌醇可经结合肌浆网中的相关受体促进肌浆网产生大量钙离子，提高细胞内钙离子水平，致使钙离子超载，刺激心肌细胞，引发其应激反应，降低钙通道活性，抑制2期动作电位钙离子进入细胞，缩短2期动作电位时间，从而缩短动作电位时程[28]。此外，细胞内钙离子水平升高可导致钙离子依赖的氯、钾通道激活，导致内向电流小于外向电流，促进心肌复极，缩短不应期，诱导心房电重构，引发心房颤动并促进其进展。而早期心房颤动即可上调钙电流，促进钙离子内流，致使细胞内钙离子水平升高，导致恶性循环[29]。

AngⅡ可经调控L-型钙通道致使心房颤动发生[30]。研究证明，AngⅡ调控L-型钙通道失常是导致心房颤动的重要因素。在心肌细胞中，AngⅡ可经上调T型钙电流抑制L型钙电流，从而缩短平台期，诱导心房快速激动，导致心房电重构[31]。而持续性心房颤动可增加心房压力负荷及容积改变，促进心肌局部合成AngⅡ，诱导心房颤动并维持其进展[32]。

AngⅡ可诱导心房肌产生钙火花导致心房颤动发生，钙火花可激活起搏点细胞，提高其自动性，起搏点细胞异常自动性可导致心律失常，致使心房颤动发生[33]。研究证明，AngⅡ可显著提高自发钙火花的频率、放电时间、钙火花峰值时间以及共聚焦成像测量的衰减时间[34]。此外，AngⅡ在心房含量提高后，促使成纤维细胞胶原合成，引发心房肌纤维化，导致心房结构重构[35]。二者共同触发了心房颤动的发生和维持。

7 肾素-血管紧张素系统与心房颤动心房肌细胞凋亡

细胞凋亡(apoptosis)指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。当心房肌细胞凋亡时，参与心房颤动的心房结构重构和舒缩功能降低，半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)蛋白表达显著增多，bcl-2蛋白表达显著减少。肾素-血管紧张素系统激活与心房颤动心房肌细胞凋亡关系密切。一方面，AngⅡ能够通过AT1和AT2受体引起心房肌细胞凋亡。另一方面，活化的核因子在p53介导的细胞凋亡中发挥重要作用。

8 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)研究进展

AngⅡ是RAS中最为重要的活性激素，它在心脏疾病的病理生理中起着重要的作用。AngⅡ有两个亚型AT 1受体和AT 2受体，AngⅡ主要是由AT 1受体介导，从而发挥生物学作用[36]。AT2受体是一种含有363个氨基酸的蛋白质，有7个跨膜疏水区域，膜外有N-糖基化位点和决定其与配基结合的保守区[37]。AT2受体的与肾小管的重吸收功能、饮水功能有关。有研究发现，AT2受体参与了细胞增殖、凋亡和生长[38]。AngⅡ对肾脏、脑血管均有保护作用，可以抑制肿瘤的发生和发展。特别是AngⅡ对心脏疾病有一定的治疗作用，包括冠状动脉粥样硬化性心脏、肺源性心脏病、风湿性心脏病、高原性心脏病、慢性肺源性心脏病、先天性心脏病。

9 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对心房颤动的作用

ARB有保护心脏的作用，有利于高血压病心肌肥厚的缓解；能保护肾脏，防止肾间质纤维化，延缓蛋白尿产生；能保护脑血管，预防脑卒中的发生。还有抗动脉粥样硬化作用，改善冠脉血流，防止动脉粥样硬化。对于高血压所致房颤，有一定预防作用。AngⅡ作用是通过相应受体实现的，AngⅡ介导的受体收到抑制、可以预防血管收缩，从而起到预防心房颤动的作用。ARB是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物，抑制肾素-血管紧张素系统对压力感受体反射的调控，提高敏感性，对交感神经兴奋具有抑制作用，并介导中枢及外周交感神经的加压作用。ARB药物在临床上，依据化学结构的不同可分为两类：(1)联苯四氮唑类(氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦)；(2)非联苯四氮唑类(依普罗沙坦、替米沙坦)。主要应用于治疗高血压、冠心病和性心力衰竭等等。ARB的主要作用是阻断AT1，从而使心脏的结构重构和电重构发生异常。ARB药物可以使心房的血管扩张，减轻了心脏充盈时的容量负荷和收缩时的压力负荷，逆转心脏重构[39,40]。有研究发现，ARB中的氯沙坦主要作用是调高钙离子通道相关基因的表达水平，使得钙离子通道变性，从而起到减轻心脏重构的发生[41]。有研究表明，ARB中的缬沙坦通过降低AngⅡ的产生，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路激活，达到阻止心房重构[42]。还有研究表明，ARB中的厄贝沙坦通过上调心房肌中钠离子通道的密度，延长动作电位持续时间，使心脏处于正常的电位状态[43,44]。朱因因[45]研究发现，依普罗沙坦可用于治疗高血压和脑血管疾病。申洁[46]研究发现，替米沙坦对心肌重构的良性作用，延缓了心脏形态学和功能重构，进而延缓和减少房颤的复发，减少心脏不良事件的发生。

10 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)预防心房颤动的临床研究

ARB 预防治疗心房颤动的临床效果非常有效。陈海霞[47]研究表明，胺碘酮联合氯沙坦治疗房颤比单用胺碘酮的效果更为显著。患者长期单服胺碘酮，左心房内径无明显变化，但患者联合长期用药，左心房内径明显减小，房颤的转复和窦律的维持较为理想。谢艳[48]研究表明，胺碘酮联合缬沙坦治疗冠心病阵发性房颤能更加有效地减少房颤的复发，对转复后窦性心律的维持、左房内径的改善明显优于单用胺碘酮，有良好的安全性和疗效，减少血栓发生的风险，改善预后，提高患者的生活质量，延长患者的生命，值得在临床上推广。范宇鸣等[49]研究表明，胺碘酮与厄贝沙坦联合治疗组6个月后窦性心律维持率明显高于单个治疗的对照组，差异有统计学意义；联合治疗组6个月内左房大小明显小于单个治疗的对照组，差异有统计学意义。刘素华[50]研究表明，替米沙坦联合胺碘酮治疗急性心肌梗死合并心房颤动的总有效率显著高于单独使用胺碘酮治疗的对照组；替米沙坦联合胺碘酮治疗急性心肌梗死合并心房颤动的心率水平显著优于单独使用胺碘酮治疗的对照组。刘文立等[51]研究发现，坎地沙坦酯联合胺碘酮治疗组患者的治疗总有效率显著提高，治疗组患者的心房颤动情况明显改善。联合用药在阵发性心房颤动患者的窦性心律维持上起到协同作用，抑制心房改变，延缓心房扩大，治疗心房颤动的疗效显著，且具有较高的安全性，且不良反应少。

随着我国人口老龄化程度的不断加快，老龄人口的增多，心房颤动的发病率大大增加。通过调节肾素-血管紧张素系统来控制心血管疾病的发展已成为治疗的热点。已经了解到遗传异质性是心房颤动发生的根本内因；外因是该疾病发生发展的第二位原因。所以要从内因和外因两方面入手来防治此疾病。目前心房颤动理想的治疗方法是通过药物治疗，但是单个药物使用后的效果不甚理想，不能改善患者的预后，而药物联合使用治疗心脏疾病的效果具有比较广泛的前景。近几年来，心房颤动的预防和治疗成为研究者的关注热点，希望能够通过一种比较理想的治疗方法，降低心血管疾病的发病风险，达到一种比较好的临床效果。